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SALUD. ¿Por qué el gen letal de Huntington tarda tanto en causar daño?

salud, Huntington

 

La enfermedad de Huntington es una enfermedad genética incurable que afecta a las neuronas que controlan el movimiento y la cognición. Fuente: Zephyr/SPL

Una mutación en las neuronas crece durante décadas antes de alcanzar un límite mortal

19 enero 2025.- ¿Por qué las personas que heredan la enfermedad cerebral de Huntington a menudo comienzan a mostrar síntomas recién en la edad adulta, entre los 30 y los 50 años? La respuesta está en un mecanismo defectuoso de reparación del ADN en las neuronas que aumenta hasta que el número de errores alcanza un umbral crítico y las neuronas comienzan a morir 1 .

Un estudio de las neuronas más afectadas por la enfermedad, publicado en Cell , sugiere que las proteínas reparadoras del ADN podrían ser objetivos prometedores para el tratamiento de la enfermedad de Huntington, así como de docenas de trastornos genéticos similares. El tratamiento de estas proteínas “tiene el potencial de retrasar la aparición de la enfermedad o ralentizar su progresión”, afirma Christopher Pearson, genetista molecular humano del Hospital for Sick Children de Toronto (Canadá).

La enfermedad de Huntington es una enfermedad genética incurable y mortal que afecta progresivamente el movimiento, el equilibrio y la cognición. Está causada por una mutación hereditaria en un alelo del gen HTT , en el que una secuencia de 3 bases de ADN, C, A y G, se repite al menos 36 veces.

Largo plazo

Para entender por qué esta mutación hereditaria tarda tanto en tener un efecto perjudicial, la neurocientífica Sabina Berretta, de la Facultad de Medicina de Harvard en Boston, Massachusetts, y el genetista Steven McCarroll, del Instituto Broad del MIT y Harvard, en Cambridge, Massachusetts, y sus colegas, observaron de cerca lo que estaba sucediendo en el cerebro.

Los investigadores analizaron los perfiles CAG de las neuronas de una región cerebral específica de seis personas que murieron con la enfermedad de Huntington y donaron sus cuerpos para la investigación. Desarrollaron una técnica que podía determinar cuántas repeticiones CAG se habían acumulado en un solo núcleo (incluso cadenas muy largas de repeticiones) y, simultáneamente, secuenciar todas las transcripciones de ARN en ese núcleo. La cantidad de repeticiones CAG en la mayoría de las neuronas no estaba muy lejos de la cantidad con la que nacieron, pero las neuronas específicas que se pensaba que eran las primeras en morir en el curso de la enfermedad de Huntington (las neuronas de proyección estriatal) habían acumulado muchas más repeticiones en el momento de la muerte. Hasta el 98% había acumulado entre 60 y 73 CAG, y algunas tenían cientos.

Las neuronas pueden acumular estos errores de repetición cuando el ADN se divide para formar ARN, pero las dos cadenas no se cierran correctamente, lo que crea un bucle en un lado. Las proteínas reparadoras del ADN aparecen entonces para "arreglar" el problema, pero a menudo añaden secuencias que no existían previamente.

Las neuronas que habían acumulado más de 150 CAG cambiaron drásticamente. Inicialmente, dejaron de expresar genes que las diferenciaban de otros tipos de neuronas (una forma de pérdida de identidad) y luego activaron otros genes, incluidos algunos que se sabe que promueven la muerte celular. “Las neuronas mueren poco después”, dice Sarah Tabrizi, médica y científica que estudia la enfermedad de Huntington en el University College de Londres.

Efecto fatal

Al modelar la progresión de la enfermedad, los investigadores descubrieron que las neuronas de proyección estriatal pasan décadas acumulando CAG lentamente (pueden tardar hasta 50 años en añadir 20 CAG adicionales). Pero ese proceso se acelera a medida que ganan más CAG, hasta que alcanzan el umbral de 150 repeticiones. Durante aproximadamente el 95% de la vida de una neurona, el gen HTT no tiene un efecto tóxico, lo que explica por qué las personas con la enfermedad tardan tanto en mostrar síntomas, dice McCarroll. Las neuronas parecen sanas hasta que alcanzan el umbral de 150 CAG, agrega Berretta.

La principal conclusión del estudio es que las terapias que bloquean esta acumulación de CAG podrían ayudar a retrasar la aparición de los síntomas, afirma Pearson.

Tabrizi afirma que las terapias deben iniciarse lo antes posible. En un estudio publicado en Nature Medicine , ella y sus colegas tomaron muestras de sangre de adultos jóvenes con enfermedad de Huntington que casi no presentaban síntomas visibles. Descubrieron que algunas de sus neuronas de proyección estriatal probablemente ya habían muerto porque habían acumulado grandes cantidades de CAG, lo que sugiere que podría ser necesario un tratamiento temprano para salvar esas células 2 .

Berretta y sus colegas planean ampliar su trabajo para observar si una acumulación similar de CAG está afectando a otras neuronas en los cerebros de personas con Huntington.

Referencias

  1. 1. Handsaker, R. E. et al. Cell https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.11.038 (2025). Artículo  

  2. 2. Scahill, R. I. et al. Nature Med. https://doi.org/10.1038/s41591-024-03424-6 (2025). Artículo

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