TECNOLOGÍA. Nueva tecnología descubre los secretos del ADN que se esconden detrás de las enfermedades y la evolución

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Los investigadores utilizaron tecnología avanzada para analizar los elementos del ADN que controlan la expresión genética y revelaron cómo funcionan de manera diferente en los distintos tipos de células. Su modelo de aprendizaje automático, MPRALegNet, predice con precisión la actividad genética e identifica secuencias reguladoras cruciales, lo que ofrece información sobre los mecanismos de las enfermedades y ayuda a la investigación genómica futura.

Una nueva investigación amplía nuestra comprensión de la función del genoma humano

20 enero 2025.- Un equipo internacional de investigadores ha logrado avances significativos en la comprensión de cómo se regula la expresión genética en el genoma humano. En un estudio reciente, realizaron un análisis exhaustivo de los elementos reguladores cis (CRE), secuencias de ADN que controlan la transcripción genética. 

Esta investigación proporciona información valiosa sobre cómo los CRE impulsan la expresión genética específica de las células y cómo las mutaciones en estas regiones pueden afectar la salud y contribuir a la enfermedad.

Los CRE, como los potenciadores y promotores, desempeñan un papel fundamental a la hora de determinar cuándo y dónde se activan o silencian los genes. Aunque su importancia es bien conocida, analizar su actividad a gran escala ha sido un desafío histórico.

“El genoma humano contiene una gran cantidad de CRE y se cree que las mutaciones en estas regiones desempeñan un papel importante en las enfermedades humanas y la evolución”, explicó el Dr. Fumitaka Inoue, uno de los primeros coautores del estudio. “Sin embargo, ha sido muy difícil cuantificar de forma exhaustiva su actividad en todo el genoma”.

Una tecnología innovadora permite el análisis CRE a gran escala

Para solucionar este problema, el equipo utilizó una tecnología de vanguardia denominada ensayo de reporteros paralelos masivos basado en lentivirus (lentiMPRA), que los autores habían desarrollado previamente. Este enfoque permite el análisis simultáneo de miles de CRE al etiquetarlos con códigos de barras de ADN únicos que rastrean su actividad.

Aplicando lentiMPRA, los investigadores examinaron hasta 680.000 CRE candidatos en tres tipos de células ampliamente utilizados: hepatocitos (células del hígado), linfocitos (un tipo de glóbulo blanco) y células madre pluripotentes inducidas (un tipo de célula madre artificial hecha a partir de una célula corporal normal).

Cromosomas humanos. Fuente: ASHBi/Universidad de Kioto

El estudio reveló varios datos clave. En los tres tipos de células, aproximadamente el 41,7 % de los CRE analizados exhibieron actividad. Los promotores, que inician la transcripción génica, mostraron una dependencia de la orientación de la secuencia, pero fueron menos específicos de los tipos de células. Los potenciadores, que impulsan la transcripción génica, fueron activos independientemente de su orientación y exhibieron especificidad de tipo celular. Estos hallazgos resaltan diferencias fundamentales en cómo funcionan estos dos tipos de CRE.

El aprendizaje automático mejora la regulación genética predictiva

En el estudio, se desarrollaron varios modelos de aprendizaje automático para predecir la actividad reguladora de las CRE basándose en datos experimentales a gran escala. Se descubrió que MPRALegNet, un modelo entrenado en el vasto conjunto de datos lentiMPRA, era el más preciso y eficiente para predecir la actividad reguladora de cualquier secuencia de ADN. Sus predicciones se alinean estrechamente con los resultados experimentales y funcionan tan bien como las réplicas experimentales en algunos casos.

El modelo también demostró su capacidad para identificar importantes motivos de unión a factores de transcripción (es decir, secuencias cortas de ADN que determinan la actividad de CRE), lo que proporciona información sobre cómo factores específicos impulsan la expresión génica específica de cada tipo de célula. Por ejemplo, el estudio identificó los motivos HNF4 y GATA como cruciales para la actividad en los hepatocitos y los linfocitos, respectivamente.

Al permitir la identificación y cuantificación precisas de la actividad potenciadora, el estudio abre vías para explorar los mecanismos moleculares de las enfermedades humanas. Las investigaciones futuras se centrarán en la aplicación de este enfoque para estudiar los polimorfismos genéticos, las variaciones en la secuencia de ADN que contribuyen a las diferencias individuales y la susceptibilidad a las enfermedades.

“Recientemente se ha secuenciado casi por completo el genoma humano, pero gran parte de sus regiones funcionales siguen siendo desconocidas. Nuestros hallazgos vinculan la información de la secuencia de ADN con sus funciones. Esperamos que estos resultados contribuyan a una comprensión más profunda de los fenómenos biológicos, incluidas las enfermedades humanas y la evolución”, afirmó el Dr. Inoue.

Este estudio también aporta una base de datos de acceso público sobre la actividad de CRE al portal ENCODE , lo que proporciona un recurso valioso para investigadores de todo el mundo. Al integrar datos experimentales a gran escala con el aprendizaje automático, el trabajo sienta las bases para futuros descubrimientos en genómica y medicina personalizada. Además, el uso de herramientas como lentiMPRA y MPRALegNet ayudará a equipar mejor a los investigadores para desentrañar las complejidades de la regulación genética y explorar los vastos territorios inexplorados del genoma humano.

Fuente: “Massively parallel characterization of transcriptional regulatory elements” by Vikram Agarwal, Fumitaka Inoue, Max Schubach, Dmitry Penzar, Beth K. Martin, Pyaree Mohan Dash, Pia Keukeleire, Zicong Zhang, Ajuni Sohota, Jingjing Zhao, Ilias Georgakopoulos-Soares, William S. Noble, Galip Gürkan Yardımcı, Ivan V. Kulakovskiy, Martin Kircher, Jay Shendure and Nadav Ahituv, 15 January 2025, Nature. DOI: 10.1038/s41586-024-08430-9