cáncer, ciencia, metástasis
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| Un cáncer (azul) que se origina en el tejido mamario puede propagarse a zonas más alejadas, a menudo a los ganglios linfáticos, los pulmones, el hígado, los huesos o el cerebro. Fuente: SAYOSTUDIO |
Comprender estas asombrosas migraciones a través del cuerpo humano, conocidas como metástasis, podría sugerir nuevos tratamientos.
17 abril 2025.- En 2014, una mujer con cáncer avanzado revolucionó por completo la vida científica de Adrienne Boire. El cáncer, que se había originado en la mama, se había infiltrado en el líquido cefalorraquídeo de la paciente, impidiéndole caminar. "¿Cuándo ocurrió esto?", preguntó desde la cama del hospital. "¿Por qué crecen las células ahí?".
¿Por qué, en efecto? ¿Por qué migrarían las células cancerosas al líquido cefalorraquídeo, lejos de donde se originaron, y cómo lograron proliferar en un líquido tan notablemente pobre en nutrientes?
Boire, médico científico del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering en Nueva York, decidió que esas preguntas merecían respuestas.
Las respuestas son urgentes, porque lo mismo que le ocurrió al paciente de Boire le está sucediendo a un número cada vez mayor de pacientes con cáncer. A medida que ha mejorado la capacidad de tratar los tumores iniciales o primarios, las personas sobreviven a las primeras etapas del cáncer solo para reaparecer años o décadas después, cuando el cáncer se ha asentado de alguna manera en un nuevo tejido, como el cerebro, el pulmón o el hueso. Este es el cáncer metastásico, y es la principal causa de muerte; si bien las cifras precisas son escasas, entre la mitad y la gran mayoría de las muertes por cáncer se han atribuido a la metástasis. Ofrecer a las personas más opciones y esperanza significará comprender cómo estos cánceres migran y recolonizan con éxito.
La prevalencia de la metástasis contradice el arduo viaje que las células cancerosas deben realizar para lograrlo. Una célula que surge, por ejemplo, en la mama, está bien adaptada para vivir allí: para absorber los ácidos grasos disponibles, para resistir las amenazas locales y para crecer allí en un tumor sólido. Si logra escapar al torrente sanguíneo, se encuentra desplazándose a una velocidad de hasta 40 centímetros por segundo con tensiones de cizallamiento suficientes para destrozarla. Si sobrevive a esa odisea y aterriza en un nuevo tejido —por ejemplo, el cerebro o el líquido cefalorraquídeo—, el entorno es totalmente diferente una vez más. Los alimentos a los que la célula está acostumbrada pueden estar ausentes; las células inmunitarias u otras moléculas ambientales nuevas pueden atacar. Para una célula, lograr este viaje y luego adaptarse a un nuevo entorno es una tarea verdaderamente titánica.
No es de extrañar que, aunque los tumores desprenden células con regularidad, la mayoría de los que escapan perezcan o languidezcan sin lograr establecerse como metástasis. «Personalmente, creo que la metástasis es un accidente», afirma Matthew Vander Heiden, médico-científico y director del Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer del MIT. «Es realmente ineficiente».
Las pocas células que logran esta hazaña épica son resilientes y flexibles en su forma de alimentarse y procesar las moléculas que las rodean. Pueden modificar su bioquímica para evadir peligros locales o para obtener el combustible que necesitan en entornos despoblados. Algunas incluso envían señales con antelación para modificar el órgano donde aterrizarán, creando un nido cómodo con un suministro de alimento listo para cuando lleguen. «Los cambios metabólicos ayudan a estas células a afrontar todo este desafío», afirma Patricia Altea-Manzano, investigadora biomédica del Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa en Sevilla, España.
Estos hallazgos sugieren que las células metastásicas, al ser tan diferentes del tumor original, podrían ser vulnerables a nuevos tipos de tratamiento. Algún día, los médicos podrían no tener que esperar a que la metástasis se afiance para bloquear o ralentizar la propagación del cáncer: «Es una gran oportunidad», afirma Gomes.
Adaptaciones novedosas
Metabólicamente, no hay nada como el hogar: el grupo de Vander Heiden ha descubierto que los cánceres tienden a desarrollarse mejor en los tejidos donde se desarrollan inicialmente. Y cuando se desplazan, estos tumores primarios tienen dianas preferentes ; por ejemplo, los cánceres de próstata tienden a extenderse al hueso.
Sin embargo, algunas células se instalarán en un lugar al que es muy improbable que se adapten: ciertos sitios, como el bazo y los músculos esqueléticos, parecen resistir la metástasis , y existen muchas razones posibles. Las células musculares, por ejemplo, consumen mucha energía, lo que provoca que sus mitocondrias liberen grandes cantidades de un subproducto del procesamiento energético: especies reactivas de oxígeno como el peróxido de hidrógeno. Estas moléculas de oxidación vigorosa son tóxicas, pero las células musculares locales pueden manejarlas. Sin embargo, aunque muchas células tumorales llegan al músculo esquelético a través de la sangre que lo nutre abundantemente, rara vez se establecen allí, bloqueadas, sospechan los investigadores, por esas moléculas reactivas de oxígeno.
Pero la adaptación a otros entornos novedosos es posible, como descubrió Vander Heiden cuando su grupo implantó células de cáncer de mama humano en grasa mamaria o en cerebros de ratones. Aunque el cerebro carece de los componentes básicos de la grasa (ácidos grasos) que las células de cáncer de mama están acostumbradas a consumir, al implantarlas en el cerebro, se adaptaron para fabricar sus propios ácidos grasos .
Los científicos trataron a los ratones con un fármaco que bloquea la síntesis de ácidos grasos. Las células cancerosas del tejido cerebral crecieron a la mitad de su velocidad (las células mamarias de la grasa mamaria continuaron creciendo sin problemas). Vander Heiden ha asesorado a empresas que se encuentran en las primeras etapas de la exploración de este enfoque como tratamiento.
A veces, los tumores pueden incluso preparar un sitio extraño para su llegada, en un proceso que algunos investigadores denominan "educación del nicho metastásico". Los cánceres liberan no solo células, sino también hormonas, ADN y pequeñas burbujas grasas llamadas vesículas en la sangre y la linfa. Estas burbujas pueden contener mensajes químicos, y cuando estas u otras señales llegan a órganos distantes, pueden remodelar los tejidos según las especificaciones de las células tumorales. Esta "educación" ayuda a que las células metastásicas prosperen en una nueva ubicación, afirma Gomes.
Incluso los microbios pueden intervenir: en el caso del cáncer colorrectal, las bacterias intestinales le enseñan al hígado a recibir células cancerosas metastásicas . Las bacterias intestinales colonizan el tumor intestinal y luego atraviesan la barrera multicapa que normalmente separa el contenido intestinal del resto del cuerpo. Después, las bacterias pueden llegar al hígado, donde inducen inflamación en el órgano. Esto crea un entorno protumoral, de modo que las células cancerosas que llegan posteriormente pueden asentarse.
La conexión de los ácidos grasos
Altea-Manzano estudió este proceso de preparación durante su estancia postdoctoral con la bióloga oncóloga Sarah-Maria Fendt en el Centro de Biología del Cáncer VIB-KU Leuven (Bélgica). En este caso, eran los pulmones los que estaban siendo preparados por tumores ubicados en otras partes. Y, tal como observó Vander Heiden con la metástasis cerebral del cáncer de mama, el acceso a los ácidos grasos fue un factor clave, en concreto, al palmitato, cuyas funciones incluyen servir como fuente de energía y como componente de las membranas celulares.
Los pulmones ya están repletos de un material rico en grasa llamado surfactante, que recubre su interior y evita que el tejido se colapse. Cuando los investigadores alimentaron a ratones con una dieta rica en grasas, los niveles de palmitato y otros ácidos grasos en los pulmones aumentaron. Y cuando los investigadores inyectaron células de cáncer mamario de ratón en la sangre de esos ratones, la dieta rica en grasas provocó más del doble de metástasis pulmonar.
Para comprobar si las células tumorales secretaban algo que preparaba a los pulmones para albergarlas, Altea-Manzano y sus colegas cultivaron fragmentos de tumor mamario de ratón en una placa de cultivo y luego recogieron el líquido que contenía todas las secreciones celulares. Al inyectar esta solución acelular en ratones, aumentó los niveles de palmitato en los pulmones; si también inyectaban células cancerosas, este tratamiento también aumentaba el nivel de metástasis pulmonar de dichas células. Un ingrediente producido por las células cancerosas cultivadas en esa placa de cultivo enviaba a los pulmones un mensaje: «Produzcan más palmitato». (Los científicos aún no están seguros de cuál es la sustancia señalizadora).
El resultado es que si una célula de cáncer de mama llega a los pulmones, encuentra un festín graso y listo para comer. Sin embargo, para aprovechar al máximo este nuevo menú, la célula de cáncer de mama recién llegada deberá alterar su química celular. Esto se logra modificando sus mitocondrias para que puedan absorber más palmitato. En experimentos con ratones, bloquear este cambio interfirió con la metástasis, independientemente de la cantidad de palmitato presente. Podría ocurrir lo mismo en pacientes humanos, especula Altea-Manzano, quien, junto con Fendt y otros, coescribió un análisis de los cambios metabólicos que podrían promover o impedir la metástasis para la Revista Anual de Biología del Cáncer de 2024 .
Conociendo al enemigo
Además de lugares ricos en grasa como los pulmones, los cánceres pueden adaptarse a sitios sorprendentemente desafiantes, como el árido desierto que es el líquido cefalorraquídeo que rodea el cerebro y la médula espinal.
La mayoría de los lugares del cuerpo donde se originan los tumores están repletos de nutrientes: grasas, aminoácidos, oxígeno, metales: todos los nutrientes que necesita una célula en rápido crecimiento. En cambio, «el cerebro es una especie de princesa metabólica», dice Boire. «Prefiere solo glucosa, por favor».
No sólo hay muy poco para comer, sino que las células cancerosas se encontrarán rodeadas de células de apoyo del sistema nervioso y células inmunes residentes, las cuales secretan agentes antitumorales.
El trabajo de Boire se centra en el líquido cefalorraquídeo. Es un líquido transparente, carente de muchos nutrientes, y sin embargo, la metástasis en el líquido cefalorraquídeo ocurre en entre el 5 % y el 10 % de los pacientes con tumores sólidos, y suele ser mortal en cuestión de meses. Para Boire, esto convierte a este cáncer en un "valiente adversario... Es totalmente maligno".
Para comprender cómo sobrevive una célula tan maligna, Boire y sus colegas examinaron células metastásicas de cinco pacientes con cáncer de mama o pulmón que habían invadido el líquido cefalorraquídeo. Estas células habían activado un sistema bioquímico que absorbe hierro , un metal necesario para producir energía y más componentes celulares. Como parte del sistema, las células secretaban una proteína llamada lipocalina-2, que recoge el hierro escaso del entorno ; por otra parte, producían una proteína llamada transportador de lipocalina-2-hierro, que transporta el complejo hierro-lipocalina-2 hacia las células.
Al estudiar el proceso con más detalle en ratones, el equipo de Boire descubrió que las células cancerosas aumentan su capacidad de acumulación de hierro en respuesta a las moléculas inflamatorias producidas por las células inmunitarias locales. Las células cancerosas absorben entonces tanto hierro que las células inmunitarias no pueden satisfacer sus propias necesidades de este metal. "Son como los auténticos idiotas del bufé", dice Boire. "Ya sabes, se apropian de todo lo que quieres".
Para eliminar estas células cancerosas, los investigadores trataron a ratones con una molécula llamada deferoxamina, que capta el hierro antes de que la lipocalina-2 tenga oportunidad de hacerlo. Efectivamente, los niveles de hierro en las células cancerosas disminuyeron. Además, los ratones sobrevivieron casi el doble que los animales que no recibieron el tratamiento.
Boire ha comenzado a probar la deferoxamina en unas pocas docenas de pacientes que tienen cáncer metastásico en el líquido cefalorraquídeo y espera publicar los resultados pronto.
Señala que el tratamiento no actúa directamente sobre el cáncer, sino que modifica su entorno para que no pueda satisfacer sus necesidades. "En cierto modo, abre la puerta a esta idea: existen otras maneras de abordar el crecimiento de las células cancerosas", afirma.
Puntos de estrés
Además del alimento, las células cancerosas que viajan necesitan protección contra los cambios en su metabolismo en nuevos entornos. La metástasis en sí misma parece provocar que las células cancerosas generen especies reactivas de oxígeno, que pueden matarlas desde dentro, afirma Sean Morrison, biólogo oncológico del Centro Médico de la Universidad de Texas Southwestern en Dallas.
Su equipo estudia este obstáculo a la metástasis inyectando células de melanoma humano en ratones . Los científicos pueden colocar las células justo debajo de la piel, donde deberían ser cómodas, o insertarlas en otros lugares, como el torrente sanguíneo o el bazo, para ver si logran la metástasis.
En la piel, las células de melanoma no experimentan mucho estrés oxidativo. Sin embargo, las células de melanoma en la sangre u otros órganos sufren estrés debido a niveles elevados de moléculas reactivas de oxígeno. Morrison sugiere que podría ser que niveles elevados de hierro y oxígeno en lugares como la sangre impulsen cambios bioquímicos que producen estas moléculas peligrosas.
El estrés oxidativo destruye las células errantes del melanoma mediante un proceso llamado ferroptosis , en el que los ácidos grasos poliinsaturados de la membrana de la célula cancerosa reaccionan con el hierro. «Es como un incendio de grasa que se inicia en las células cancerosas mientras intentan migrar», afirma Morrison.
Pero algunas células de melanoma desarrollan una defensa si recorren el sistema linfático del cuerpo antes de asentarse. En la linfa, sus membranas absorben ácidos grasos monoinsaturados que no pueden reaccionar con el hierro de la misma manera, lo que les ayuda a resistir la ferroptosis , informaron los investigadores.
Eso no es todo. Los científicos descubrieron que las células de melanoma más eficientes en la metástasis reconfiguraron su metabolismo . Como resultado, absorbieron una molécula llamada lactato de su entorno y, al parecer, la utilizaron para fabricar moléculas protectoras que combaten los oxidantes. Cuando los científicos bloquearon la capacidad de las células de melanoma para absorber este lactato, se redujo la enfermedad metastásica en los ratones.
Por el contrario, cuando trataron a los ratones con más antioxidantes, las células metastásicas tenían más probabilidades de sobrevivir en el torrente sanguíneo y otros órganos; en algunos ratones tratados, la cantidad de células metastásicas que circulaban por el torrente sanguíneo aumentó más del doble.
Ese resultado, publicado en 2015, fue una gran sorpresa, afirma Morrison: «La gente piensa que los antioxidantes son buenos para la salud». Pues bien, en sus ratones de laboratorio, los antioxidantes también fueron beneficiosos para las células cancerosas; realmente beneficiosos. El Washington Post calificó el estudio de «aterrador», «provocador» y «alarmante».
Pero los resultados sí concuerdan con ensayos previos sobre antioxidantes en pacientes con cáncer. En estudios que abarcan décadas, antioxidantes como el betacaroteno y la vitamina E se relacionaron con un aumento en las tasas de cáncer de pulmón y de mortalidad en fumadores, así como con tasas más altas de cáncer de próstata en hombres sanos. Aunque esos estudios no se centraron en el cáncer metastásico, Morrison ve una conexión. «La realidad es que en ciertas fases clave de la evolución del cáncer, las células cancerosas están a punto de morir por estrés oxidativo, por lo que se benefician más de los antioxidantes que las células normales», especula.
Si los antioxidantes son beneficiosos para el cáncer, entonces potenciar las moléculas reactivas de oxígeno podría combatir algunos tipos de metástasis. De hecho, algunos tratamientos actuales contra el cáncer amplifican las moléculas reactivas de oxígeno para eliminar el cáncer.
Estos resultados implican que las elecciones dietéticas o los suplementos podrían influir en el riesgo de cáncer y metástasis. Por ejemplo, Morrison especula que una dieta rica en ácidos grasos poliinsaturados podría provocar un mayor número de estos ácidos grasos proferroptosis en las membranas de las células cancerosas. Si las células ya son bastante vulnerables, un poco de grasa poliinsaturada podría ser otra forma de empujarlas hacia la muerte celular. Por una vez, es una dieta fácil de digerir: un plato del menú podría ser salmón sellado en aceite de soja, sugiere Morrison.
Un cambio en la dieta no va a combatir el cáncer por sí solo, afirma Fendt. Pero, añade, podría ralentizar la progresión o facilitar la eficacia de otros tratamientos; aunque, como ilustran los ensayos con antioxidantes, los efectos de la dieta pueden ser difíciles de predecir. "Es importante contar con datos científicos sólidos y rigurosos sobre estas cuestiones", advierte Fendt. Se están realizando algunos ensayos , pero, por ahora, no existe una dieta "antimetástasis" que prescribir.
Fuente: Knowable magazine
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