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| El impacto de una dieta rica en grasas y la activación plaquetaria en la formación del nicho premetastásico . Imagen: Gerain0812 / Shutterstock.com |
Un estudio descubre que una dieta rica en grasas estimula la activación de las plaquetas y la localización de las células tumorales; efectos reversibles con un cambio de dieta o con el agotamiento de las plaquetas.
10 abril 2025.- Un estudio reciente publicado en Nature Communications explora el papel de una dieta rica en grasas (HFD) en la promoción de la formación de nichos premetastásicos (PMN) y la activación plaquetaria.
El papel de las plaquetas en la metástasis del cáncer
La obesidad es un factor de riesgo para la progresión tumoral y la metástasis en el cáncer de mama (CM), así como en los cánceres de endometrio, ovario, páncreas y colon. La obesidad promueve la metástasis del CM mediante un mecanismo dependiente de neutrófilos que induce disfunción vascular, permitiendo así que las células tumorales migren a los pulmones a través del endotelio vascular.
La obesidad también se caracteriza por una inflamación crónica que promueve la coagulación plaquetaria y endotelial. Esta hipercoagulabilidad reduce las tasas de supervivencia en el cáncer de mama y otros tipos de cáncer, lo que demuestra el papel crucial de las plaquetas en la promoción de la metástasis.
A pesar de estas observaciones, aún no está claro qué factores extrínsecos pueden inducir la actividad promotora de tumores de las plaquetas. La evidencia actual sugiere que las plaquetas pueden interactuar directamente con los leucocitos, así como con las células estromales, endoteliales y cancerosas. Al rodear los tumores, las plaquetas también pueden impedir que el sistema inmunitario reconozca las células tumorales, facilitando así su diseminación metastásica.
Un PMN se define como un microambiente en un órgano secundario que favorece la posible circulación de células cancerosas. Los PMN se caracterizan por vasos sanguíneos permeables y plaquetas activadas, con sobreexpresión de la proteína de adhesión fibronectina observada en ambos tipos celulares.
“La influencia precisa de factores extrínsecos como una dieta alta en grasas en la activación plaquetaria y la formación de PMN aún no está clara y justifica una mayor investigación”.
Acerca del estudio
Los investigadores del estudio actual utilizaron un modelo de ratón con obesidad inducida por la dieta (DIO) para investigar el papel de una dieta rica en grasas en la formación de PMN en pulmones premetastásicos.
Para ello, se mantuvo a ratones de ocho semanas con una dieta rica en grasas (HDF) o una dieta estándar durante 12 semanas. Tras ello, se inyectaron células de cáncer de mama E0771 en la almohadilla adiposa mamaria de ratones hembra de 20 semanas. Además de este modelo de tumor primario, los investigadores también inyectaron células E0771 en la vena de la cola de ratones de 22 semanas para evaluar el papel de una HDF en la metástasis espontánea.
Al final del estudio, se extrajo sangre de todos los ratones para estudios de aislamiento y agregación plaquetaria. Las plaquetas también se sometieron a citometría de flujo para determinar la liberación de gránulos α tras la activación inducida por trombina. Las plaquetas también se utilizaron para diversos ensayos in vitro , como el ensayo de migración transendotelial (MET), la microscopía electrónica de barrido (MEB), el análisis Western blot y la tinción de inmunofluorescencia.
La dieta alta en grasas mejora la activación plaquetaria, la expresión de fibronectina y la localización de las células tumorales.
Las plaquetas aisladas de ratones que consumieron una dieta rica en grasas presentaron mayor probabilidad de activarse y liberar trifosfato de adenosina (ATP) tras la exposición a la trombina durante cinco o diez minutos, en comparación con las plaquetas obtenidas de ratones con una dieta normal. Las plaquetas aisladas de ratones alimentados con una dieta rica en grasas también mostraron mayor adhesión, propagación y agregación del fibrinógeno.
Los ratones con tumores que consumieron una dieta rica en grasas mostraron una mayor concentración de plaquetas en los órganos metastásicos. La vasculatura pulmonar de los ratones con dieta rica en grasas también presentó permeabilidad, lo que podría atribuirse al aumento de la adiposidad en estos ratones o a los efectos de los componentes de la dieta rica en grasas.
La secuenciación del ácido ribonucleico (RNA-seq) de pulmones de ratón permitió identificar varias firmas genéticas enriquecidas implicadas en las respuestas inflamatorias, la adhesión celular y la homeostasis. Se observó una sobreexpresión de seis genes tanto en células endoteliales como en plaquetas aisladas de ratones con dieta alta en grasas, entre ellos la fibronectina, previamente implicada en la formación de PMN.
Los pulmones y las plaquetas de los ratones alimentados con dieta rica en grasas mostraron una expresión significativamente mayor de fibronectina, particularmente alta en los agregados plaquetarios presentes en los pulmones. Las plaquetas de los ratones alimentados con dieta rica en grasas también mostraron una mayor probabilidad de unirse e internalizar la fibronectina en comparación con las aisladas de los ratones alimentados con dieta normal.
"Las plaquetas son la fuente principal de fibronectina en los pulmones de los ratones HFD, lo que refleja su activación en los PMN”.
La HFD promueve las metástasis pulmonares mediante la amplificación del asentamiento de las células tumorales.
Los ratones que consumieron una dieta alta en grasas (HFD) mostraron tumores primarios de mayor tamaño y un aumento de 3,17 veces en las metástasis pulmonares. Más del 69 % de las lesiones metastásicas se presentaron como células individuales, lo que sugiere que la HFD aumenta específicamente la migración de células tumorales y los eventos de adhesión temprana.
Esta observación se replicó en el modelo de metástasis de la vena de la cola, donde la dieta rica en grasas (HDF) provocó un aumento significativo de la migración de células tumorales a los pulmones. Al evaluar este efecto en ratones obesos que no consumían HDF, no se observaron diferencias significativas, lo que confirma el papel independiente de la HDF en la mejora de la migración de células tumorales.
Revertir los efectos metastásicos con cambios en la dieta
En un experimento independiente, los investigadores investigaron si modificar la dieta de los ratones podría afectar la localización y migración de las células tumorales. Si bien los ratones con dieta alta en grasas mostraron un aumento significativo en la localización de las células tumorales, un cambio en la dieta revirtió estos efectos, reduciendo además la permeabilidad vascular pulmonar observada en los ratones con dieta alta en grasas. El cambio en la dieta también condujo a una reducción significativa de las metástasis de células tumorales.
“La localización de las células tumorales se ve afectada principalmente por la activación plaquetaria, más que por la permeabilidad vascular”.
Inmediatamente antes de la inoculación de células tumorales, otra cohorte de ratones recibió anticuerpos antiplaquetarios. Esta disminución de plaquetas provocó una reducción significativa de la localización y la metástasis de células tumorales tanto en ratones alimentados con dieta rica en grasas como con dieta normal.
“La activación de las plaquetas en estos nichos por una dieta alta en grasas se puede revertir con un cambio en la dieta o con una reducción de plaquetas durante la formación de PMN, lo que ofrece posibles estrategias terapéuticas para reducir la migración de las células tumorales a los PMN”.
Referencia: Hergueta-Redondo, M., Sanchez-Redondo, M., Santos, B. H.V., et al (2025). The Impact of a High -Fat Diet and Platelet Activation On Pre-Metastatic Niche Formation. Nature Communications doi:10.1038/s41467-025-57938-9
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