PROTAC, ciencia, cáncer
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| Nuevos fármacos PROTAC para combatir tumores sólidos. Imagen: Nature |
15 mayo 2025.- El tratamiento oncológico de los tumores sólidos continúa enfrentando retos importantes, especialmente ante la aparición de resistencia a terapias convencionales. En este contexto, los fármacos PROTAC (Proteolysis Targeting Chimeras) han emergido como una estrategia revolucionaria. Estos compuestos heterobifuncionales permiten la degradación selectiva de proteínas clave en la supervivencia y proliferación tumoral, ofreciendo una alternativa prometedora para atacar dianas "no drogables" y superar la resistencia a inhibidores tradicionales.
Los PROTAC se diferencian de otros medicamentos, ya que eliminan las proteínas por completo en lugar de simplemente detener su funcionamiento. Todavía no se ha aprobado ningún PROTAC, pero algunos se encuentran en las fases finales de las pruebas para el cáncer de mama, el cáncer de próstata y la leucemia.
2. Mecanismo de Acción de los PROTAC
Los PROTAC se distinguen por su capacidad para reclutar la maquinaria del sistema ubiquitina-proteasoma. Su estructura general comprende dos dominios funcionales unidos por un eslabón flexible:
Dominio de reconocimiento del objetivo: Se une selectivamente a la proteína diana, que en muchos casos resulta crítica para el mantenimiento del fenotipo oncológico.
Dominio reclutador de una E3 ubiquitina ligasa: Facilita la ubiquitinación del objetivo, marcándolo para su degradación en el proteasoma.
Mediante este mecanismo, los PROTAC inducen la eliminación de proteínas oncoproliferativas, lo que puede resultar en una mayor eficacia terapéutica y en la superación de los mecanismos de resistencia asociados a la inhibición competitiva.
3. Avances y Aplicación en Tumores Sólidos
3.1. Cáncer de Mama
En particular, en el cáncer de mama –especialmente en el difícil de tratar subtipo triple negativo– se han desarrollado PROTAC que atacan familias proteicas como los BET (Bromodomain and Extraterminal proteins). Los estudios preclínicos han mostrado que estos compuestos son capaces de degradar proteínas esenciales para la progresión tumoral, incluso en modelos celulares y animales que han desarrollado resistencia a tratamientos convencionales. Algunos de estos fármacos se encuentran en fases finales de ensayos clínicos, lo que augura una posible incorporación a los protocolos terapéuticos en el corto plazo .
3.2. Cáncer de Próstata
El cáncer de próstata, particularmente en su forma resistente a la castración, representa otro campo de aplicación para los PROTAC. En este caso, se han diseñado compuestos dirigidos al receptor de andrógenos (AR), una proteína fundamental en el desarrollo y mantenimiento de la neoplasia prostática. Los PROTAC que inducen la degradación del AR han mostrado prometedoras capacidades para reducir la señalización androgénica, abriendo nuevas posibilidades para tratar a pacientes con cáncer de próstata avanzado y que no responden favorablemente a las terapias hormonales tradicionales.
3.3. Leucemia
En el ámbito hematológico, los PROTAC también están siendo evaluados para combatir ciertos tipos de leucemia. Estos compuestos se han orientado a dianas moleculares específicas que regulan la supervivencia y proliferación de células leucémicas, permitiendo no solo inhibir su función sino propiciar su eliminación a través de la degradación proteica. Ensayos clínicos avanzados están explorando estas nuevas moléculas, con el objetivo de ofrecer tratamientos más efectivos y menos tóxicos para los pacientes.
4. Fases Clínicas y Perspectivas Futuras
Algunos de los PROTAC en desarrollo han alcanzado etapas muy avanzadas en su ciclo de ensayos clínicos:
Cáncer de Mama: Los estudios en fases I/II han reportado eficacia en modelos tanto preclínicos como en pacientes, demostrando el potencial de estos compuestos para superar la resistencia a terapias existentes.
Cáncer de Próstata y Leucemia: Los ensayos actuales evalúan la seguridad, tolerabilidad y eficacia de los PROTAC dirigidos a dianas específicas en estos cánceres, lo que podría traducirse en nuevas alternativas terapéuticas en el mediano plazo.
El éxito en estos ensayos podría marcar una inflexión importante en la oncología, permitiendo la incorporación de los PROTAC en tratamientos combinados y estrategias de precisión, adaptados a las particularidades moleculares de cada tumor.
El desarrollo de fármacos PROTAC representa un avance significativo en la lucha contra los tumores sólidos. Su capacidad para inducir la degradación de proteínas críticas para la oncogénesis ofrece una estrategia innovadora para superar la resistencia a terapias tradicionales. Los prometedores resultados obtenidos en ensayos para cáncer de mama, cáncer de próstata y leucemia consolidan su potencial como una herramienta terapéutica disruptiva.
A medida que los ensayos clínicos avanzan hacia sus fases finales, se espera que los PROTAC puedan integrarse en los protocolos terapéuticos y mejorar significativamente las perspectivas de los pacientes, marcando el inicio de una nueva era en el tratamiento del cáncer.
Fuentes:
1. "Fármacos PROTAC, el futuro contra el cáncer de mama" - Diario Sanitario.
2. "Nuevos fármacos inhibidores del subtipo PROTAC son efectivos en cáncer de mama triple negativo" - CIBERISCIII (www.ciberisciii.es).
3. "Cómo los fármacos que destruyen las proteínas podrían combatir algunos de los cánceres más crueles" - Nature
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