neurociencia, Alzheimer, ELA, genes saltarines
Nuestros genomas están salpicados de segmentos de ADN llamados retrotransposones que pueden moverse de un lugar a otro. Cuando se desencadenan, algunos pueden matar los nervios y promover la inflamación, un descubrimiento que puede inspirar tratamientos para la neurodegeneración
22 junio 2025.- Nuestros genomas están plagados de fragmentos de virus perdidos hace mucho tiempo, descendientes de infecciones virales, a menudo de hace millones de años. La mayoría de estos fragmentos de ADN, antes extraños, pertenecen a un tipo llamado retrotransposones; constituyen más del 40 % del genoma humano.
Muchos retrotransposones parecen inofensivos la mayor parte del tiempo. Pero se sospecha que algunos retrotransposones reactivados puedan causar daños graves: pueden degradar las células nerviosas y desencadenar la inflamación, y podrían ser la causa de algunos casos de Alzheimer y ELA (esclerosis lateral amiotrófica o enfermedad de Lou Gehrig).
La teoría que vincula los retrotransposones con las enfermedades neurodegenerativas (afecciones en las que las células nerviosas se deterioran o mueren) aún está en desarrollo; incluso sus defensores, aunque optimistas, se muestran cautelosos. Y los retrotransposones no pueden explicar todos los casos de neurodegeneración.
Sin embargo, cada vez hay más evidencia de que podrían ser la causa de algunos casos. Ahora, tras más de una década estudiando esta posibilidad en tejido cerebral humano, moscas de la fruta y ratones, los investigadores están sometiendo sus ideas a la prueba definitiva: ensayos clínicos en personas con ELA, Alzheimer y enfermedades relacionadas. Estos ensayos, que toman prestados medicamentos antirretrovirales de la farmacopea del VIH, han arrojado resultados preliminares pero prometedores.
Mientras tanto, los científicos siguen explorando cómo un despertar viral se convierte en una enfermedad en toda regla, un proceso que puede estar marcado por lo que llaman una “ tormenta de retrotransposones ”.
Genes que saltan
Un retrotransposón es una especie de "gen saltarín". Estos fragmentos de ADN pueden (o pudieron en el pasado) desplazarse por el genoma copiándose o eliminándose de un punto y luego pegándose en otro. Los retrotransposones son copias y pegadores.
Muchos retrotransposones son antiguos compañeros : algunos son anteriores a la evolución del Homo sapiens o incluso a la división entre plantas y animales, afirma Dubnau. Sus predecesores podrían haber alternado entre viajar unidos a un cromosoma huésped y existir fuera de él, sugiere.
Algunos retrotransposones, después de tanto tiempo, conservan su capacidad de saltar por el ADN humano. Para ello, se copian mediante la enzima transcriptasa inversa, que también utilizan algunos virus como el VIH para copiar secuencias de ARN en ADN. Una vez copiados, los virus remanentes pueden ocupar nuevas posiciones en los cromosomas.
Sorprendentemente, algunos retrotransposones han asumido funciones útiles, ayudando al organismo con tareas como el mantenimiento de las células madre y el desarrollo del embrión y el sistema nervioso .
Muchos retrotransposones están latentes o rotos, y la célula tiene medios para mantenerlos (en su mayoría) inactivos. Una técnica consiste en almacenarlos en regiones de ADN tan densas que las máquinas moleculares necesarias para copiar genes no pueden acercarse a ellas. En esencia, la celda los empuja hacia un armario y cierra la puerta de golpe.
Pero cada vez hay más evidencia de que, a medida que las personas envejecen, esa puerta del armario puede abrirse bruscamente, dejando escapar los retrotransposones. No se sabe con certeza qué hacen exactamente entonces. Algunos científicos creen que no se trata tanto de que estén alterándose y mutando el ADN, sino de que sus ARN y proteínas, con características virales, pueden alterar las actividades celulares normales.
Los retrotransposones también parecen asociarse con proteínas rebeldes clásicamente vinculadas a la neurodegeneración, dañando o matando células nerviosas y quizás incluso desencadenando la enfermedad en primer lugar.
Estableciendo la conexión con la ELA
Los científicos sospecharon durante mucho tiempo un vínculo entre los virus y la ELA, que causa la degeneración de las neuronas motoras que controlan el movimiento. Pero la conexión, cuando finalmente se descubrió, no fue exactamente la que se predijo.
A principios de la década de 2000, los científicos informaron que algunas personas con ELA tenían la enzima viral transcriptasa inversa en la sangre y, con menos frecuencia, en el líquido cefalorraquídeo .
Finalmente, los científicos descubrieron evidencia de uno de esos virus remanentes, un tipo de retrotransposón llamado HERV-K , en el cerebro de algunas personas que habían fallecido por ELA. A partir de ahí, los científicos comenzaron a construir una hipótesis que vinculaba los genes saltarines con la ELA en personas, animales de laboratorio y células en placas de cultivo. Un equipo informó en 2017 que numerosos genes saltarines se habían activado en el cerebro de ciertas personas con ELA.
En la década de 1990, los científicos descubrieron que el TDP-43 actúa en el núcleo celular, donde impide la activación de los genes del VIH. También regula allí los genes humanos. Sin embargo, en las neuronas de personas con ELA o una afección relacionada, la demencia frontotemporal (DFT), el TDP-43 abandona el núcleo y forma grumos anormales en el citoplasma. Estos grumos se han asociado con diversas enfermedades neurodegenerativas y pueden propagarse de una célula a otra. Y cuando el TDP-43 abandona el núcleo, también crea una brecha en la regulación génica, alterando los niveles de actividad de muchos genes.
La alteración del TDP-43 es suficiente para causar neurodegeneración, pero los estudios indican que la pérdida de su función nuclear también puede reactivar los retrotransposones.
Si bien los retrotransposones podrían inducir la enfermedad por sí solos, al desplazarse a nuevas ubicaciones del ADN o estimular la inflamación, también actúan sobre el TDP-43. Obligan a que más TDP-43 abandone el núcleo y se aglomere en el citoplasma, causando una mayor neurodegeneración que se propaga a las células vecinas.
Esta no es la causa de todos los tipos de ELA , un trastorno complejo con numerosos desencadenantes posibles . Sin embargo, en un estudio de 2019 con muestras cerebrales post mortem, Dubnau y sus colegas descubrieron que aproximadamente una de cada cinco personas con ELA presentaba altos niveles de activación de retrotransposones y disfunción del TDP-43.
Un vínculo entre tau y el Alzheimer
Mientras se desarrollaba la historia de la ELA, otros científicos buscaban una conexión entre los retrotransposones y otra proteína tóxica en la neurodegeneración: la proteína tau, que se retuerce formando nudos rebeldes en las neuronas de las personas con Alzheimer. Afecta a los retrotransposones porque, al igual que el TDP-43, contribuye a su inactividad.
Este mantenimiento es un efecto secundario de la asociación de tau con el esqueleto interno de la célula. Este esqueleto está físicamente unido a la estructura esquelética del núcleo, que a su vez ancla el ADN fuertemente enrollado que silencia los retrotransposones. Cuando tau se deteriora, altera la estructura del esqueleto principal de la célula, haciéndolo más rígido.
Los científicos descubrieron que este defecto estructural se propaga hasta el esqueleto nuclear y los cromosomas, de la misma manera que apretar las hebras de un lado de una red podría cambiar la forma del otro. Este efecto estructural puede desbloquear los fragmentos estrechamente enrollados del cromosoma en las moscas de la fruta, lo que daña sus neuronas . En 2018, se había demostrado que los problemas de tau desataban genes saltarines en las moscas.
Este despertar de los retrotransposones parece ocurrir en las primeras etapas de la enfermedad, según el trabajo de otro equipo publicado en 2022. En muestras de sangre de personas en vías de desarrollar la enfermedad de Alzheimer, la copia de genes de retrotransposones en ARN se disparó, creando una "tormenta de retrotransposones", justo antes de que sus síntomas empeoraran lo suficiente como para ser etiquetados como Alzheimer.
Una táctica del tratamiento del VIH
Este creciente conjunto de evidencia sugiere que la reactivación de retrotransposones que antes estaban inactivos, ya sea mediante tau disfuncional o TDP-43, puede causar estragos. Un posible tratamiento viene a la mente rápidamente: dado que estos retrotransposones son muy similares a los virus, los científicos creen que los medicamentos antivirales podrían ser útiles.
Afortunadamente, los médicos ya cuentan con medicamentos que bloquean los retrovirus: millones de personas toman medicamentos antirretrovirales para mantener el VIH bajo control o impedir que se instale en sus células.
De hecho, múltiples estudios a lo largo de varios años han investigado fármacos del tratamiento del VIH que bloquean la enzima transcriptasa inversa. En células, moscas y ratones, estos fármacos han disminuido la actividad de los retrotransposones y la neurodegeneración.
Estos medicamentos son bien conocidos y generalmente seguros, y ya se encuentran en ensayos clínicos para enfermedades neurodegenerativas. Por ejemplo, investigadores han evaluado la seguridad de un tratamiento antirretroviral de 24 semanas en 40 personas con ELA. La mayoría de las personas no solo completaron el ensayo sin problemas, sino que los niveles de HERV-K en sangre disminuyeron y parecieron presentar un retraso en la progresión de los síntomas de ELA, informaron los investigadores en 2019.
Se ha publicado recientemente los resultados de un pequeño ensayo clínico en el que 12 personas con Alzheimer en fase inicial tomaron un inhibidor de la transcriptasa inversa durante 24 semanas. Su objetivo principal era determinar si el tratamiento era seguro, y lo fue . Sin embargo, los investigadores también observaron una disminución de los signos de inflamación en el líquido cefalorraquídeo de los participantes. Las investigaciones se resumieron recientemente para la Revista Anual de Neurociencia
Transposon Therapeutics probó su propio inhibidor de la transcriptasa inversa en 42 personas con ELA y/o DFT. La compañía afirma que el fármaco fue tolerable y mostró signos de menor neurodegeneración e inflamación, además de un retraso en el inevitable empeoramiento de los síntomas. La compañía está planeando un ensayo a mayor escala; también planea probar su fármaco en personas con ELA, Alzheimer y una enfermedad relacionada basada en tau, la parálisis supranuclear progresiva.
Los expertos no creen que los fármacos antirretrovirales por sí solos sean la solución para el Alzheimer o la ELA inducidos por transposones ya que fueron diseñados para actuar únicamente sobre enzimas diana específicas; no afectarán a otros genes, ARN o proteínas de retrotransposones, que también podrían desencadenar una inflamación que dañe los nervios.
Mientras tanto, los científicos están mirando más allá de la ELA y el Alzheimer a medida que se acumula evidencia de que los retrotransposones pueden contribuir a otras enfermedades neurodegenerativas e inflamatorias , como la enfermedad de Parkinson y la esclerosis múltiple.
Sea como fuere, las investigaciones en este campo parecen estar avanzando a gran velocidad.
Fuente: Knowable magazine
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