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| Los científicos han descubierto una nueva forma de reprogramar las células cancerosas al actuar sobre una enzima clave que produce proteínas, lo que interrumpe el crecimiento tumoral y abre la puerta a tratamientos más precisos. Fuente: Shutterstock |
Un nuevo estudio revela que bloquear la producción de ARN ribosómico reconfigura el comportamiento de las células cancerosas y podría ayudar a tratar tumores genéticamente inestables.
01 julio 2025.- Investigadores del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center han identificado un mecanismo que conecta la producción de ARN ribosómico (rRNA) con el proceso de empalme del ARN, abriendo una vía inédita para suprimir el crecimiento tumoral al bloquear la enzima ARN polimerasa I (Pol I) responsable de la transcripción de rRNA.
El estudio, publicado el 18 de junio en Cell Chemical Biology, demuestra que inhibir Pol I con compuestos como BMH-21 y un nuevo fármaco, BOB-42, no solo detiene la síntesis de rRNA, sino que desencadena una respuesta de estrés única. Esta alteración reprograma el empalme de ARN al implicar a la proteína ribosómica RPL22, que actúa además como regulador crítico de dicho empalme, y culmina en la supresión del crecimiento tumoral
Analizando más de 300 líneas celulares tumorales, el equipo observó que aquellos cánceres con mutaciones en RPL22, o con altos niveles de MDM4 y RPL22L1—marcadores habituales en tumores con deficiencia en la reparación de desajustes de ADN (MMRd)—mostraron una susceptibilidad especialmente elevada a estos inhibidores de Pol I. Ese perfil genético, común en cánceres colorrectal, de estómago y uterino, podría guiar futuras terapias personalizadas.
Eficacia preclínica y combinaciones prometedoras
En el campo de la oncología, las terapias inmunológicas han revolucionado el tratamiento de numerosos tumores, pero sus beneficios se limitan a un porcentaje reducido de pacientes. Para ampliar el espectro de respuesta, los oncólogos exploran combinaciones con agentes que modulen el microambiente tumoral o el procesamiento de antígenos, siguiendo la pauta de “inmunoterapias de orden superior” que ya se aplican en dobles bloqueos de puntos de control o junto a quimioterapia y antiangiogénicos.
La inhibición de la ARN polimerasa I (Pol I), clave para la síntesis de ARN ribosómico, ha emergido como diana antitumoral. Fármacos como BMH-21 y el recién descrito BOB-42 no solo provocan estrés ribosómico, sino que reprograman el empalme de ARN en las células cancerosas a través de RPL22. Esta remodelación del splicing puede generar isoformas proteicas inéditas, potenciales neoantígenos que el sistema inmune reconozca como extraños, incrementando así la presentación antigénica de las células malignas.
En estudios preclínicos con modelos murinos y líneas derivadas de pacientes, BOB-42 redujo el volumen tumoral hasta un 77 %, y datos preliminares indican un aumento de la infiltración de linfocitos T en los microtumores tras el tratamiento. Estos hallazgos sugieren que la combinación de inhibidores de Pol I con inhibidores de puntos de control podría potenciar la destrucción inmunitaria de las células residuales y superar resistencias a monoterapias convencionales.
A la vista de estas evidencias, el diseño de ensayos clínicos podría articular dosis escalonadas de Pol I inhibidores seguidas de bloqueadores de PD-1 o CTLA-4, con evaluaciones tempranas de biomarcadores inmunitarios (niveles de neoantígenos derivados de splicing alternativo, ratio CD8+/Treg). El principal desafío reside en equilibrar la toxicidad hematológica de los bloqueos de ribosomas con la activación inmunológica, y en definir perfiles genotípicos—como mutaciones en RPL22 o elevación de MDM4—que predigan la sinergia terapéutica.
El cruce entre biogénesis ribosomal y respuesta inmune abre una nueva vía para combatir tumores refractarios. La validación clínica de estos protocolos podría establecer un paradigma de combinación “splicing-inmuno” que amplíe el alcance de la inmunoterapia y ofrezca esperanza a pacientes que hoy carecen de opciones efectivas.
Este enfoque, que vincula el control de la biogénesis del ribosoma con la regulación del empalme génico, redefine la forma de apuntar a tumores “difíciles” y refuerza el interés por Pol I como diana terapéutica. Los resultados, liderados por Marikki Laiho, sientan las bases para ensayos clínicos que podrían traducir esta estrategia en tratamientos más precisos y efectivos contra el cáncer.
Fuentes:
“Johns Hopkins Researchers Uncover a New Way To Kill Cancer Cells”, SciTechDaily, 30 Jun 2025.
“New Cancer Target Discovered”, Johns Hopkins Medicine, 18 Jun 2025. “Blocking a key enzyme could rewire cancer cells and suppress tumor growth”, MSN Health, 18 Jun 2025.
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