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17 julio 2025.- El propionato de imidazol (ImP), metabolito producido por bacterias intestinales a partir de histidina, se ha identificado como un factor causal en el desarrollo de la aterosclerosis y como un objetivo terapéutico potencial. Estudios en modelos murinos y en cohortes humanas con aterosclerosis subclínica muestran que niveles elevados de ImP correlacionan con la formación de placas arteriales.
Mecanísticamente, ImP actúa sobre el receptor imidazolina tipo 1 (I1R) en células mieloides, activando la vía mTORC1 e incrementando la inflamación vascular. El bloqueo farmacológico de I1R revierte sus efectos proaterogénicos, lo que abre nuevas perspectivas diagnósticas y terapéuticas.
La aterosclerosis es la principal causa subyacente de las enfermedades cardiovasculares. Su prevención se basa en la detección y el tratamiento de los factores de riesgo cardiovascular tradicionales. Sin embargo, los individuos en riesgo de enfermedad vascular temprana a menudo permanecen sin identificar .
Investigaciones recientes han identificado nuevas moléculas en la fisiopatología de la aterosclerosis, destacando la necesidad de biomarcadores de enfermedades alternativas y objetivos terapéuticos para mejorar el diagnóstico temprano y la eficacia de la terapia. La investigación ha descubierto que el propionato de imidazol (ImP), producido por microorganismos, está asociado con la extensión de la aterosclerosis en ratones y en dos cohortes humanas independientes.
Origen y detección de ImP
El propionato de imidazol se genera exclusivamente en el intestino de algunas especies bacterianas a partir de la desaminación de la histidina. Tras ser producido, se absorbe y circula por el torrente sanguíneo, donde puede medirse mediante técnicas de metabolómica. En ratones predispuestos a aterosclerosis por dieta rica en colesterol y en personas con placas arteriales subclínicas se observan concentraciones elevadas de ImP, lo que sugiere su utilidad como biomarcador temprano de riesgo cardiovascular.
Mecanismo proaterogénico
Investigaciones de Mastrangelo et al. han demostrado que ImP se une al receptor I1R en células mieloides, desencadenando la activación de mTORC1. Esta señalización promueve la proliferación y reclutamiento de macrófagos y monocitos a la íntima arterial, favoreciendo la formación de placas lipídicas en la aorta y otras arterias principales. Este mecanismo opera de forma independiente de los niveles de colesterol circulante, aportando una vía inflamatoria adicional a los procesos clásicos de la enfermedad aterosclerótica.
Evidencia experimental
En modelos murinos de aterosclerosis, la administración de ImP aumentó significativamente el área de las placas en la aorta, sin alterar los niveles plasmáticos de colesterol.
El análisis de dos cohortes humanas con subclínica aterosclerosis confirmó que los individuos con altos niveles de ImP presentaban mayor carga de placa y biomarcadores inflamatorios.
La combinación de ImP con marcadores tradicionales (colesterol LDL, proteína C reactiva) mejoró la discriminación entre pacientes con aterosclerosis activa y controles sanos, resaltando su valor diagnóstico añadido.
Potencial terapéutico
El uso de un antagonista específico de I1R (compuesto AGN) en ratones bloqueó la señalización de mTORC1 inducida por ImP y redujo la progresión de las placas arteriales. Este hallazgo señala a I1R como diana farmacológica para contrarrestar la acción proinflamatoria de ImP. Asimismo, el desarrollo de inhibidores de la enzima bacteriana urocanato reductasa, responsable de la síntesis de ImP, podría constituir otra estrategia para reducir sus niveles sistémicos y frenar la aterogénesis comunitaria intestinal–vascular.
Conclusiones y perspectivas
El propionato de imidazol emerge como un nuevo impulsor de la aterosclerosis y ofrece tanto un marcador precoz de riesgo cardiovascular como una diana terapéutica innovadora. Futuras investigaciones deberán:
Validar su utilidad diagnóstica en ensayos clínicos multicéntricos.
Explorar intervenciones dietéticas o modulación de la microbiota para reducir la producción de ImP.
Desarrollar fármacos que bloqueen I1R o la síntesis bacteriana de ImP, evaluando su eficacia y seguridad en humanos.
Este enfoque amplía el paradigma de la aterosclerosis, incorporando la contribución de metabolitos microbianos a la inflamación vascular y ofreciendo nuevas vías de prevención y tratamiento.
Referencias
Mastrangelo A. et al. Imidazole propionate is a driver and therapeutic target in atherosclerosis. Nature (2025).
Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC). Descubren un metabolito de la microbiota que favorece la aterosclerosis. CNIC, 16 Jul 2025.
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