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| Grupo de Oncología Molecular del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)/ MadMoviex. CNIO |
Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han conseguido, en modelos animales, evitar que el tumor se vuelva resistente a los fármacos, logrando regresiones efectivas mediante el bloqueo simultáneo de tres dianas moleculares.
28 enero 2026.- El cáncer de páncreas es conocido por su extrema agresividad y, sobre todo, por su capacidad de adaptación. Aunque los tratamientos actuales pueden reducir el tamaño del tumor inicialmente, las células cancerosas suelen mutar o activar vías alternativas de supervivencia en pocos meses, volviéndose inmunes a la quimioterapia y a las terapias dirigidas.
Sin embargo, el grupo liderado por Mariano Barbacid ha publicado en la revista PNAS un hallazgo que cambia las reglas del juego. Al estudiar cómo el tumor esquiva el ataque de los fármacos, el equipo identificó que no basta con atacar un solo punto débil. La clave reside en una triple combinación terapéutica que bloquea de forma estratégica las rutas que el cáncer utiliza para regenerarse.
Eliminar la resistencia al tratamiento
Los primeros fármacos dirigidos a dianas moleculares de cáncer de páncreas se aprobaron en 2021, después de medio siglo sin mejoras respecto a la quimioterapia convencional. Estos nuevos fármacos bloquean la acción de KRAS, un gen mutado en el 90% de las personas con cáncer de páncreas; su eficacia sin embargo es modesta, porque al cabo de unos meses el tumor se vuelve resistente.
Este problema de las resistencias a los fármacos inhibidores de KRAS es el que aborda el nuevo estudio de Barbacid, pionero tanto en la investigación de KRAS como en el desarrollo de modelos animales para cáncer de páncreas.
La estrategia del grupo del CNIO ha sido bloquear la acción del oncogén KRAS en tres puntos, en vez de solo en uno -es más difícil que una viga se parta si se la fija al techo por tres sitios, en lugar de solo en un punto-. Y, en efecto, después de eliminar genéticamente tres moléculas de la vía de señalización de KRAS en modelos de ratón, los tumores desaparecieron de manera permanente.
“Este estudio describe una terapia triple combinada (…) que induce la regresión robusta de modelos experimentales de adenocarcinoma ductal de páncreas, y evita la aparición de resistencias. Esta triple combinación es bien tolerada en ratones”, afirman en PNAS.
Resultados clave del estudio
El estudio, titulado "A targeted combination therapy achieves effective pancreatic cancer regression and prevents tumor resistance", destaca los siguientes hitos:
Bloqueo de la resistencia: A diferencia de las terapias convencionales, esta combinación evita que el tumor desarrolle los mecanismos de defensa que suelen aparecer a los pocos meses de tratamiento.
Regresión tumoral: En modelos animales (ratones con tumores que imitan fielmente el cáncer humano), se observó una reducción significativa y sostenida de la masa tumoral.
Sinergia molecular: La terapia no solo suma efectos, sino que multiplica la eficacia al atacar tres nodos críticos del metabolismo y la señalización celular del tumor.
Expectativas: Un camino largo pero esperanzador
A pesar del entusiasmo que generan estos resultados, los autores del estudio —entre los que se encuentran V. Liaki, S. Barrambana y C. Guerra— mantienen la cautela científica.
El camino para optimizar la terapia de triple combinación descrita aquí para su uso en un escenario clínico no será fácil. A pesar de las limitaciones actuales, estos resultados podrían abrir la puerta a nuevas opciones terapéuticas para mejorar el resultado clínico de los pacientes con adenocarcinoma ductal de páncreas en un futuro no muy lejano.
"Estos resultados abren una vía al diseño de terapias combinadas que puedan mejorar la supervivencia", señalan los investigadores.
Es importante subrayar que, aunque el éxito en modelos animales es un requisito indispensable, la aplicación en pacientes no será inmediata. El siguiente paso implica la validación en ensayos clínicos para asegurar que la toxicidad de combinar tres fármacos sea tolerable para el ser humano y que la eficacia se mantenga en entornos biológicos más complejos.
¿Cómo funciona la "triple terapia" del CNIO contra el cáncer de páncreas?
Te explicamos de forma sencilla por qué este avance de Mariano Barbacid y su equipo es un cambio de juego en la lucha contra los tumores más resistentes. 👇
1/6 El problema: El cáncer es un "hacker". 👨💻 El tumor de páncreas es experto en adaptarse. Si le bloqueas una vía de crecimiento con un fármaco, él busca un "agujero de seguridad" (vía alternativa) para seguir vivo. Eso es la resistencia.
2/6 La estrategia: No un candado, sino tres. 🔒🔒🔒 Hasta ahora, atacar una sola diana permitía que el tumor escapara. El equipo del CNIO ha probado una combinación que bloquea tres puntos críticos a la vez. Es como cerrar la puerta principal, la de atrás y las ventanas al mismo tiempo.
3/6 ¿Qué atacan exactamente? 🎯 La terapia se dirige a tres proteínas clave que el tumor usa para comunicarse y crecer. Al silenciarlas simultáneamente, el cáncer no tiene tiempo de "mutar" para sobrevivir. Se queda sin opciones de escape.
4/6 El resultado: Regresión total. 📉 En los modelos animales, esta combinación no solo frenó el avance del cáncer, sino que logró que el tumor retrocediera. Y lo más importante: las células cancerosas no aprendieron a defenderse. La resistencia no apareció.
5/6 ¿Por qué es histórico? 📖 Porque el cáncer de páncreas es uno de los más difíciles de tratar precisamente por su "coraza". Este estudio publicado en PNAS nos da, por primera vez, la hoja de ruta para diseñar fármacos combinados que de verdad funcionen a largo plazo.
6/6 Ciencia con pies en el suelo. 🔬 Aunque el éxito en ratones es total, ahora toca el camino más difícil: los ensayos clínicos para asegurar que sea seguro en humanos. Es un avance "Made in Spain" que nos da motivos para el optimismo.
Las tres "llaves" de la triple terapia
El avance se basa en atacar simultáneamente tres componentes de la maquinaria celular que el tumor utiliza para crecer de forma descontrolada:
EGFR (Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico): Es como una "antena" en la superficie de la célula. Capta señales externas que le dicen a la célula que se divida. Al bloquearlo, dejamos al tumor sin su principal vía de entrada de instrucciones de crecimiento.
c-RAF: Es una proteína que actúa como un "repetidor" de señales dentro de la célula (parte de la ruta MAPK). En el cáncer de páncreas, aunque el gen KRAS esté mutado, necesita a c-RAF para transmitir la orden de proliferación. Su inhibición es una de las grandes especialidades del grupo de Barbacid.
CDK4 (Quinasa dependiente de ciclina 4): Esta proteína se encuentra en el núcleo y es la responsable de ejecutar la orden final de división celular. Es el "botón de encendido" de la replicación. Al bloquearla, aunque alguna señal de crecimiento logre filtrarse por las vías anteriores, la célula es incapaz de dividirse físicamente.
¿Por qué estas tres y no solo una?
La investigación demuestra que el tumor de páncreas es un "maestro del bypass":
Si bloqueas solo EGFR, el tumor usa a KRAS para seguir enviando señales por dentro.
Si bloqueas c-RAF, la célula activa vías alternativas (como la vía PI3K) para saltarse el bloqueo.
La sinergia: Al atacar EGFR + c-RAF + CDK4, se colapsan tanto los receptores de entrada como la transmisión interna y la maquinaria de ejecución. El tumor no encuentra una vía alterna lo suficientemente rápida para sobrevivir, lo que evita que aparezcan las famosas resistencias.
Nota técnica: Este enfoque se denomina "letalidad sintética combinatoria", donde la suma de ataques a puntos débiles específicos que por separado no matarían al tumor, juntos resultan en su regresión total.
Comparativa: Quimioterapia vs. Triple Terapia Dirigida (CNIO)
| Característica | Quimioterapia Convencional | Triple Terapia (EGFR + c-RAF + CDK4) |
| Objetivo | Ataca a todas las células que se dividen rápido (cáncer y sanas). | Ataca específicamente las "vías de escape" del tumor. |
| Precisión | Baja: Afecta a tejidos sanos (pelo, digestivo, sangre). | Alta: Se dirige a proteínas concretas del motor tumoral. |
| Resistencias | Muy frecuentes: El tumor aprende a ignorar el fármaco en meses. | Mínimas: Bloquea tres rutas a la vez, impidiendo que el tumor se adapte. |
| Efecto en el tumor | Suele frenar el crecimiento temporalmente (estabilización). | Logra la regresión (reducción significativa) del tumor en modelos animales. |
| Toxicidad | Alta: Produce efectos secundarios sistémicos severos. | Potencialmente menor, aunque debe validarse en humanos. |
| Estado actual | Tratamiento estándar en hospitales. | Fase de investigación (pendiente de ensayos clínicos). |
¿Por qué esta tabla es importante?
La mayoría de la gente asocia el tratamiento del cáncer únicamente con la quimioterapia.
Dato clave: La quimioterapia es como intentar apagar un incendio inundando todo el edificio; la triple terapia del CNIO es como ir directamente a los tres interruptores que alimentan el fuego y desconectarlos.
Este avance no es solo un éxito de laboratorio; representa un cambio de paradigma en la lucha contra uno de los cánceres más letales y difíciles de abordar. Al lograr el "jaque mate" molecular mediante el bloqueo simultáneo de tres vías críticas, el equipo del CNIO ha demostrado que es posible adelantarse a la capacidad evolutiva del tumor, desactivando su "armadura" antes de que consiga fabricarla. Si bien la prudencia científica marca un camino de años hasta que esta terapia llegue a la práctica clínica, la investigación de Mariano Barbacid y su equipo nos sitúa, por primera vez, un paso por delante de la resistencia tumoral, transformando una barrera que parecía insuperable en una ventana de oportunidad real para la supervivencia de los pacientes en el futuro.
Fuente: Liaki V., Barrambana S., Guerra C., Barbacid M. et al, A targeted combination therapy achieves effective pancreatic cancer regression and prevents tumor resistance, PNAS, Dec. 2025. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2523039122
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