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• Participarán 72 voluntarios sanos para evaluar la seguridad de un nuevo medicamento, y en una segunda fase continuará con pacientes afectados por la enfermedad
• El fármaco pretende restaurar la función de la proteína que provoca la muerte de las motoneuronas y la nueva molécula podría frenar el avance de la Esclerosis Lateral Amiotrófica
19 marzo 2026.- La Comunidad de Madrid pondrá en marcha en abril de 2026 un ensayo clínico de Fase I en el Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Universitario de La Princesa con el fármaco AP-2, candidato terapéutico para la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) desarrollado por investigadoras del Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas del CSIC. Será la primera vez que esta molécula se administre a seres humanos —un estudio First in Human— tras obtener la autorización de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) y haber superado con éxito la fase preclínica en modelos celulares y animales transgénicos.
El ensayo está financiado por Molefy Pharma, spin-off del CSIC con participación mayoritaria del grupo tecnológico Arquimea, que ha asumido los trabajos regulatorios necesarios para llevar la molécula desde el laboratorio hasta la clínica. El desarrollo científico es obra del Grupo de Química Médica y Biológica Traslacional del CIB-CSIC, dirigido por las investigadoras Ana Martínez y Carmen Gil.
Qué es AP-2 y cómo actúa
AP-2 es una pequeña molécula orgánica —administrada en forma de cápsula— diseñada para interferir en uno de los mecanismos más estudiados y mejor documentados de la ELA: la disfunción de la proteína TDP-43. Esta proteína, presente en el núcleo de las células nerviosas, cumple funciones esenciales para la vida celular. En los pacientes de ELA, TDP-43 abandona el núcleo, migra al citoplasma, se modifica mediante un proceso de fosforilación, se fragmenta y forma agregados tóxicos que contribuyen de forma directa a la muerte de las motoneuronas.
El equipo del CSIC identificó que la enzima responsable de esa fosforilación patológica es la quinasa CK1. AP-2 fue diseñada específicamente para bloquear esta quinasa. Al inhibir CK1, se interrumpe la cadena de modificaciones que impiden a TDP-43 volver al núcleo, permitiendo que la proteína recupere su localización y su función vital.
La quinasa CK1 fosforila TDP-43, que sale del núcleo y forma agregados tóxicos en el citoplasma
La molécula inhibe la quinasa CK1, interrumpiendo el proceso de fosforilación patológica
TDP-43 tiende a volver al núcleo y recuperar su función, protegiendo las motoneuronas
"En pruebas en modelos celulares, observamos cómo TDP-43 tendía a recuperarse, podía volver al núcleo y recuperar su función. En modelos animales modificados genéticamente también obtuvimos resultados prometedores. Aunque todavía es pronto, si se reprodujeran estos datos, el fármaco podría ralentizar la enfermedad, e hipotéticamente frenarla."
Carmen Gil, investigadora del CIB-CSIC
Por qué el ensayo comienza con voluntarios sanos
La pregunta que surge de forma natural es por qué un medicamento desarrollado para enfermos de ELA se prueba primero en personas que no padecen la enfermedad. La respuesta es metodológica y ética: en una Fase I, el objetivo no es evaluar si el fármaco funciona contra la enfermedad, sino comprobar que es seguro para el organismo humano.
Cuando una molécula llega por primera vez a personas —lo que en terminología clínica se denomina First in Human— se desconoce con precisión cómo se comportará en el metabolismo humano, aunque los estudios preclínicos sean positivos. El ensayo medirá la farmacocinética del AP-2: cómo se absorbe en el tracto digestivo, cómo se distribuye por los tejidos, cómo lo metabolizan el hígado y otros órganos y cómo se elimina del cuerpo. También se determinará el perfil de seguridad y se establecerán los rangos de dosis tolerables.
Usar voluntarios sanos en lugar de pacientes para esta primera fase cumple una función protectora: los enfermos de ELA ya tienen el sistema nervioso comprometido, lo que podría distorsionar los resultados y exponerlos a riesgos adicionales sin beneficio terapéutico directo en esta etapa. La participación de 72 voluntarios sanos garantiza datos limpios y, sobre todo, la protección de las personas más vulnerables para cuando llegue el momento de probar el fármaco en ellas.
El diseño del ensayo se basa en una administración progresiva por cohortes de dosis. Cada escalado de dosis solo se realiza tras confirmar la seguridad en el grupo anterior. Este mecanismo de validación escalonada es el estándar internacional en ensayos clínicos de fase inicial.
Las fases del estudio: de la seguridad a los pacientes
La ELA: una enfermedad sin cura y con opciones terapéuticas muy limitadas
La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que destruye de forma selectiva las motoneuronas, las células nerviosas encargadas de transmitir las órdenes del cerebro y la médula espinal a los músculos voluntarios. La consecuencia es una pérdida gradual de la movilidad —primero en extremidades, luego en habla, deglución y respiración— que deriva en parálisis total. Las capacidades cognitivas suelen permanecer intactas, lo que hace que los pacientes sean plenamente conscientes de su deterioro.
Según datos de la Sociedad Española de Neurología, entre 4.000 y 4.500 personas padecen ELA en España, y cada año se diagnostican entre 900 y 1.000 nuevos casos. La esperanza de vida media tras el diagnóstico es de 5 a 6 años, aunque con grandes variaciones individuales. Se clasifica como enfermedad rara por su baja prevalencia, lo que históricamente ha dificultado la inversión en investigación.
Existe una característica molecular sorprendentemente constante: en más del 97% de los pacientes se observan alteraciones de la proteína TDP-43, independientemente de si la causa de la enfermedad es genética o esporádica. Este hallazgo convirtió a TDP-43 en la diana terapéutica más prometedora de la investigación sobre ELA.
Para la ELA esporádica —la forma más común, responsable de en torno al 90% de los casos— existe en Europa un único fármaco aprobado: el riluzol, un medicamento de carácter paliativo que mejora la sintomatología y puede prolongar la esperanza de vida entre tres y seis meses. No existe ningún tratamiento capaz de detener o revertir la enfermedad. AP-2 es la primera molécula que intenta atacar el mecanismo molecular subyacente más frecuente de la ELA con un enfoque potencialmente modificador de la enfermedad.
La designación como medicamento huérfano otorgada por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) en octubre de 2025 refleja la urgencia terapéutica y la ausencia de alternativas: esta categoría está reservada precisamente para tratamientos de enfermedades raras con escasa rentabilidad comercial pero con un interés clínico claro. La designación también conlleva incentivos regulatorios que aceleran el proceso de desarrollo y revisión.
Del laboratorio a la clínica: cronología del proyecto
- 2015–2022
El equipo de Ana Martínez y Carmen Gil en el CIB-CSIC identifica la quinasa CK1 como diana terapéutica en la ELA y diseña AP-2 como inhibidor selectivo. Resultados positivos en modelos celulares.
- 2022–2024
Ensayos en animales transgénicos que expresan TDP-43 alterada. Resultados prometedores: normalización parcial del equilibrio de TDP-43 y efectos neuroprotectores observados. Desarrollo preclínico en el CSIC.
- 2024
El CSIC patenta AP-2 y licencia la molécula a Molefy Pharma, spin-off participada mayoritariamente por Arquimea, que asume el desarrollo clínico y regulatorio.
- Oct 2025
La Agencia Europea del Medicamento (EMA) concede a AP-2 la designación de medicamento huérfano, validando su potencial terapéutico e impulsando de forma decisiva el acceso a la fase clínica.
- Mar 2026
La AEMPS autoriza el inicio del ensayo clínico de Fase I. Anuncio público por la Comunidad de Madrid.
- Abr 2026
Inicio del ensayo Fase I en la Unidad de Ensayos Clínicos del Hospital Universitario de La Princesa. Primera administración de AP-2 en seres humanos.
- Ene 2027
Previsión de inicio de la Fase II con pacientes diagnosticados de ELA, condicionado a los resultados de seguridad de la Fase I.
