CIENCIA. Una dosis única de nanorobots impulsados ​​por urea reduce los tumores de vejiga en un 90% en un estudio con ratones

Una dosis única de nanorobots impulsados ​​por urea reduce los tumores de vejiga en un 90% en un estudio con ratones

 

Acumulación de nanorobots en el tumor visualizado por microscopía. Fuente: IRB Barcelona

15 enero 2024.- El cáncer de vejiga tiene una de las tasas de incidencia más altas del mundo y ocupa el cuarto lugar entre los tumores más comunes en los hombres. A pesar de su tasa de mortalidad relativamente baja, casi la mitad de los tumores de vejiga resurgen en cinco años, lo que requiere un seguimiento continuo del paciente. Las frecuentes visitas al hospital y la necesidad de repetir tratamientos contribuyen a que este tipo de cáncer sea uno de los más caros de curar.

Si bien los tratamientos actuales que implican la administración directa de fármacos en la vejiga muestran buenas tasas de supervivencia, su eficacia terapéutica sigue siendo baja. Una alternativa prometedora implica el uso de nanopartículas capaces de administrar agentes terapéuticos directamente al tumor. En particular, son dignos de mención los nanorobots (nanopartículas dotadas de la capacidad de autopropulsarse dentro del cuerpo).

Ahora, un estudio publicado en la revista Nature Nanotechnology revela cómo un equipo de investigación redujo con éxito el tamaño de los tumores de vejiga en ratones en un 90% mediante una dosis única de nanorobots impulsados ​​por urea.

Estas diminutas nanomáquinas consisten en una esfera porosa hecha de sílice. Sus superficies llevan varios componentes con funciones específicas. Entre ellas se encuentra la enzima ureasa, una proteína que reacciona con la urea que se encuentra en la orina, permitiendo que la nanopartícula se impulse a sí misma. Otro componente crucial es el yodo radiactivo, un radioisótopo comúnmente utilizado para el tratamiento localizado de tumores.

La investigación, liderada por el Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) y CIC biomaGUNE en colaboración con el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) y la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB), allana el camino para tratamientos innovadores contra el cáncer de  . Estos avances tienen como objetivo reducir la duración de la hospitalización, lo que implica menores costos y mayor comodidad para los pacientes.

"Con una sola dosis, observamos una disminución del 90% en el volumen del tumor. Esto es significativamente más eficiente dado que los pacientes con este tipo de tumor suelen tener de 6 a 14 citas hospitalarias con los tratamientos actuales. Este enfoque de tratamiento mejoraría la eficiencia, reduciendo la duración de la hospitalización y los costes del tratamiento", explica Samuel Sánchez, profesor de investigación ICREA en el IBEC y líder del estudio.

El siguiente paso, que ya está en marcha, es determinar si estos tumores reaparecen después del tratamiento.

Un fantástico viaje a la vejiga

En investigaciones anteriores, los científicos confirmaron que la capacidad de autopropulsión de los nanorobots les permitía alcanzar todas las paredes de la vejiga. Esta característica es ventajosa en comparación con el procedimiento actual en el que, después de administrar el tratamiento directamente en la vejiga, el paciente debe cambiar de posición cada media hora para garantizar que el fármaco llegue a todas las paredes.

Este nuevo estudio va más allá al demostrar no sólo la movilidad de las nanopartículas en la vejiga sino también su acumulación específica en el tumor. Este logro fue posible gracias a varias técnicas, incluida la tomografía médica por emisión de positrones (PET) de los ratones, así como imágenes microscópicas de los tejidos extirpados una vez finalizado el estudio. Estos últimos se capturaron mediante un sistema de microscopía de fluorescencia desarrollado específicamente para este proyecto en el IRB Barcelona. El sistema escanea las diferentes capas de la vejiga y proporciona una reconstrucción 3D, permitiendo así la observación de todo el órgano.

Imagen de microscopía electrónica de transmisión de los nanorobots. Fuente: Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC)

"El innovador sistema óptico que hemos desarrollado nos permitió eliminar la luz reflejada por el propio tumor, permitiéndonos identificar y localizar nanopartículas en todo el órgano sin etiquetado previo, con una resolución sin precedentes. Observamos que los nanorobots no sólo alcanzaron el tumor sino que también entró en él, potenciando así la acción del radiofármaco", explica Julien Colombelli, líder de la plataforma de Microscopía Digital Avanzada del IRB Barcelona.

Descifrar por qué los nanorobots pueden entrar en el tumor planteó un desafío. Los nanorobots carecen de anticuerpos específicos para reconocer el tumor y el tejido tumoral suele ser más rígido que el tejido sano.

"Sin embargo, observamos que estos nanorobots pueden degradar la matriz extracelular del tumor aumentando localmente el pH mediante una reacción química autopropulsada. Este fenómeno favoreció una mayor penetración tumoral y fue beneficioso para conseguir una acumulación preferencial en el tumor", explica Meritxell Serra Casablancas, coprimer autor del estudio e investigador del IBEC.

Así, los científicos concluyeron que los nanorobots chocan con el urotelio como si fuera una pared, pero en el tumor, que es más esponjoso, penetran en el tumor y se acumulan en su interior. Un factor clave es la movilidad de los nanobots, que aumenta la probabilidad de alcanzar el tumor.

Además, según Jordi Llop, investigador del CIC biomaGUNE y co-líder del estudio, "la administración localizada de los nanorobots portadores del radioisótopo reduce la probabilidad de generar efectos adversos, y la elevada acumulación en el tejido tumoral favorece el tratamiento radioterapéutico".

"Los resultados de este estudio abren la puerta al uso de otros radioisótopos con mayor capacidad para inducir efectos terapéuticos pero cuyo uso está restringido cuando se administran por vía sistémica", añade Cristina Simó, coprimera autora del estudio.

Años de trabajo y un spin-off

El estudio consolida los resultados de más de tres años de esfuerzos colaborativos entre varias instituciones. Parte de los datos surgen de las tesis doctorales de Meritxell Serra y Ana Hortelao, ambas investigadoras del grupo de nanobiodispositivos inteligentes del IBEC , liderado por Sánchez.

También incluye la tesis de Cristina Simó, coprimera autora del estudio, que realizó su investigación predoctoral en el Laboratorio de Radioquímica e Imagen Nuclear dirigido por Jordi Llop en CIC biomaGUNE. La experiencia del grupo de Esther Julián de la UAB en el modelo animal de la enfermedad es una aportación adicional.

La tecnología subyacente a estos nanorobots, que Samuel Sánchez y su equipo llevan más de siete años desarrollando, ha sido patentada recientemente y sirve de base para Nanobots Therapeutics, una spin-off del IBEC e ICREA creada en enero de 2023.

La empresa, fundada por Sánchez, actúa como puente entre la investigación y  . "Asegurar una financiación sólida para la spin-off es crucial para seguir avanzando en esta tecnología y, si todo va bien, llevarla al mercado y a la sociedad. En junio, apenas cinco meses después de la creación de Nanobots Tx, cerramos con éxito la primera ronda de financiación y estamos entusiasmados con el futuro", afirma Sánchez.

En la imagen de la izquierda, localización de tumores de vejiga mediante resonancia magnética y acumulación de nanorobots en el tumor, cuantificados mediante tomografía por emisión de positrones (PET). En la imagen de la derecha, reducción del 90% del tamaño del tumor tras tratar el cáncer con nanorobots. Fuente: CIC biomaGUNE

Innovación tecnológica en microscopía para localizar nanorobots

Trabajar con nanorobots ha supuesto un importante reto científico en las técnicas de bioimagen para visualizar estos elementos en los tejidos y en el propio tumor. Las técnicas clínicas no invasivas habituales, como la PET, carecen de la resolución necesaria para localizar estas partículas tan pequeñas a nivel microscópico.

Por ello, la Plataforma de Microscopía Científica del IRB Barcelona empleó una técnica de microscopía que utiliza una lámina de luz láser para iluminar muestras, permitiendo la adquisición de imágenes 3D a través de la dispersión de la luz al interactuar con tejidos y partículas.

Al observar que el propio tumor dispersaba parte de la luz, generando interferencias, los científicos desarrollaron una nueva técnica basada en luz polarizada que anula toda dispersión del tejido y las células  . Esta innovación permite la visualización y localización de nanorobots sin necesidad de etiquetado previo con técnicas moleculares.

Más información: Samuel Sánchez et al, Radionuclide therapy with accumulated urease-powered nanobots reduces bladder tumor size in an orthotopic murine model, Nature Nanotechnology (2024). DOI: 10.1038/s41565-023-01577-y

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