salud, migrañas, dolor de cabeza
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| Ilustración: Aleksandra Czudżak |
Los medicamentos que pueden prevenir o aliviar los ataques de migraña sólo son eficaces para algunas personas. Las investigaciones están empezando a desentrañar las razones.
19 febrero 2025.- Durante siglos, la percepción de la migraña ha sido la de un sufrimiento sin alivio. En el antiguo Egipto, los médicos ataban cocodrilos de arcilla a la cabeza de las personas y rezaban para que todo saliera bien. Incluso en el siglo XVII, los cirujanos perforaban los cráneos de las personas (algunos han sugerido) para dejar salir la migraña. El siglo XX trajo consigo tratamientos mucho más eficaces, pero no funcionaron para una fracción significativa de los aproximadamente mil millones de personas que sufren migraña en todo el mundo.
Ahora hay una nueva sensación de progreso en este campo, generada por los avances en varios frentes. Los avances médicos de las últimas décadas, incluida la aprobación de los gepantes y tratamientos relacionados , han redefinido la migraña como "una enfermedad tratable y manejable", dice Diana Krause, neurofarmacóloga de la Universidad de California en Irvine.
Al mismo tiempo, la investigación está llevando a una mejor comprensión de la enfermedad y señalando direcciones para el trabajo futuro. Los estudios han demostrado, por ejemplo, que la migraña es un fenómeno amplio que se origina en el cerebro y puede manifestarse en muchos síntomas debilitantes, incluyendo sensibilidad a la luz y aura , confusión mental y fatiga. “Solía pensar que la discapacidad se transmite con el dolor y que solo cuando el dolor se vuelve severo las personas se ven afectadas. Eso no solo es falso, sino que tenemos tratamientos para hacer algo al respecto”, dice Richard Lipton, neurólogo del Albert Einstein College of Medicine en la ciudad de Nueva York.
Los investigadores están tratando de descubrir qué hace que un cerebro propenso a la migraña entre en un estado hiperactivo , lo que provoca un ataque en toda regla, o, en realidad, qué hace que un cerebro sea propenso a la enfermedad. Se necesita un enfoque nuevo y más amplio para la investigación y el tratamiento, dice Arne May, neurólogo del Centro Médico Universitario de Hamburgo-Eppendorf en Alemania. Para detener la migraña por completo y no solo el dolor de cabeza, dice, "necesitamos crear nuevos marcos para comprender cómo el cerebro activa todo el sistema de la migraña".
¿Medicamentos milagrosos?
Cuando May empezó a investigar la migraña en los años 90, las hipótesis principales eran que la migraña era un problema psicológico o un trastorno vascular de la cefalea, con un dolor punzante causado por la dilatación de los vasos sanguíneos. Las asociaciones psicológicas conllevaban un estigma, dice May. “Nadie creía a las personas que tenían migraña, simplemente pensaban que no querían trabajar. Casi todos mis pacientes en esa época tenían que ver a un psicólogo o psiquiatra”. El campo, dice Krause, todavía se está recuperando de estas ideas. La mayoría de los médicos han abandonado la idea de que el problema es psicológico, pero la noción de que la migraña es similar a un dolor de cabeza particularmente fuerte persiste incluso ahora.
En los años 90, cuando May y otros investigadores comenzaron a realizar exploraciones cerebrales a personas con migraña, muchas cosas cambiaron. Los investigadores observaron por primera vez que se activaban regiones cerebrales durante los ataques de dolor de cabeza, lo que demostró que se trataba de algo más que un problema vascular 1 . “A partir de ese momento, muchas cosas cambiaron. Fue la primera vez que alguien pudo señalar la migraña y decir que era una enfermedad biológica”, afirma May.
Los investigadores descubrieron que los cambios en la actividad cerebral comienzan a aparecer en lo que se conoce como fase premonitoria, que comienza horas o días antes de un ataque (ver "La migraña es cíclica"). La fase premonitoria se caracteriza por una serie de síntomas, que incluyen náuseas, antojos de comida, desmayos, fatiga y bostezos. A esto le suele seguir una fase de ataque de migraña que dura varios días, que se acompaña de un dolor de cabeza abrumador y otros síntomas físicos y psicológicos. Una vez que el ataque remite, la fase posdromo tiene su propio conjunto de síntomas asociados que incluyen depresión, euforia y fatiga. Una fase interictal marca el tiempo entre ataques y también puede implicar síntomas.
Fuente: N. Karsan y PJ Goadsby Nature Rev. Neurol . 14 , 699–710 (2018).
Pero el tipo, la gravedad y las causas de los síntomas de la migraña pueden variar de una persona a otra. Dom Horton, de 53 años y editor en el Reino Unido, nunca sufre dolores de cabeza, pero experimenta otros síntomas de migraña todo el tiempo. “Siempre hay mareos constantes y una mente mareada”, dice, y a veces aumentan hasta una gravedad que le impide salir de casa. Fiona Gartside, cirujana veterinaria de 60 años de Escocia, experimenta sensibilidad al ruido, la luz y el movimiento, un agotamiento abrumador y dolores de cabeza que se vuelven tan severos que a veces pierde el conocimiento, “lo cual es un alivio”, dice. La migraña puede incluso provocar alucinaciones visuales en toda regla similares a los “reflejos de la luz viviente” pintados por Hildegard von Bingen, una abadesa del siglo XII que se cree que sufrió una afección que ahora se llama migraña con aura.
A pesar de la variedad de síntomas, fue la investigación sobre dolores de cabeza normales, no asociados a la migraña, lo que condujo a tratamientos revolucionarios para la migraña. Se han diseñado medicamentos Gepant y un puñado de anticuerpos monoclonales para bloquear la actividad del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). Provienen de décadas de investigación sobre el papel del CGRP en el dolor de cabeza y son una verdadera "historia de éxito desde el laboratorio hasta la cabecera del paciente", según Peter Goadsby, neurólogo del King's College de Londres, que fue pionero en la investigación junto con Lars Edvinsson, neurocientífico de la Universidad de Lund, Suecia, y colaboradores en la década de 1980.
El dolor de cabeza comienza cuando los nervios sensoriales llamados nociceptores en las meninges se sensibilizan y envían información al cerebro para provocar el dolor. El trabajo de Goadsby demostró que el CGRP es un factor clave en la sensibilización de estos nociceptores. Los ensayos clínicos de medicamentos que bloquean el péptido en personas con migraña demostraron ser eficaces tanto para aliviar el dolor de cabeza como, a veces, para prevenir el inicio de los ataques 2 . Goadsby dice que ha sido sorprendente ver la integridad de las respuestas de las personas a los gepants. "Los pacientes vuelven y literalmente lloran", dice. "Antes habían olvidado lo que era normal".
A partir de los resultados positivos de los bloqueadores del CGRP, resulta tentador considerarlo un "factor X" de la migraña. Sin embargo, está claro que hay otros elementos en juego. Los bloqueadores del CGRP funcionan solo en un subconjunto de personas, tan solo una de cada cinco según algunos estudios 3 . Y en quienes sí responden bien a los medicamentos, algunos síntomas de migraña suelen persistir. West, por ejemplo, todavía tiene episodios de náuseas a pesar de que el medicamento que toma, atogepant, detiene sus ataques de migraña. Y aunque atogepant ha minimizado los síntomas de Gartside, la migraña sigue dominando su vida. "Hay un malabarismo constante entre la prevención, la medicación, la evitación de los desencadenantes, la fatiga, el miedo y la anticipación de los ataques", afirma.
Migraña en el cerebro
Goadsby afirma que los resultados contradictorios de los bloqueadores del CGRP muestran una enorme brecha en la comprensión biológica de la migraña. “Esto nos indica que hay otros marcos de la migraña que necesitan ser descubiertos, y otras vías”, afirma. May está de acuerdo. Cree que el campo necesita un cambio radical en el pensamiento para encontrar nuevos mecanismos de la migraña. “Nos estamos centrando demasiado en la migraña como una enfermedad de dolor de cabeza”, afirma. “El pensamiento de la mayoría de las personas se detiene en el CGRP, pero el CGRP no es la única respuesta”. El problema, dice, es que los científicos no entienden completamente cómo se manifiesta un ataque de migraña en el cerebro.
Estudios realizados en los últimos siete años aproximadamente han confirmado que el hipotálamo es el centro de la enfermedad 4 . “Debe involucrar al sistema límbico, del cual el hipotálamo es el rey”, dice May. El sistema límbico es un grupo de estructuras cerebrales interconectadas que procesan información sensorial y regulan las emociones. Estudios que escanearon los cerebros de personas con migraña cada pocos días durante varias semanas mostraron que la conectividad hipotalámica con varias partes del cerebro aumenta justo antes de que comience un ataque de migraña, y luego colapsa durante la fase de dolor de cabeza 5 .
May y otros autores creen que el hipotálamo pierde el control sobre el sistema límbico unos dos días antes de que comience el ataque, lo que produce cambios en las experiencias conscientes que podrían explicar síntomas como la sensibilidad a la luz y al sonido o el deterioro cognitivo. Al mismo tiempo, la pérdida del control hipotalámico desequilibra el equilibrio homeostático del cuerpo, lo que explica por qué síntomas como la fatiga, las náuseas, los bostezos y los antojos de comida son comunes cuando se está desarrollando una migraña, afirma Krause.
Goadsby está de acuerdo en que el hipotálamo es importante, pero cree que es algo más complejo que una simple pérdida de control. Su hipótesis es que un ataque podría comenzar cuando cualquier parte de una "red de migraña", que potencialmente incluye el hipotálamo, el tálamo y el sistema límbico, se sobreestimula. Los investigadores aún tienen que determinar con precisión qué regiones del cerebro forman parte de la red, o el "orden exacto de activación" de estas regiones durante un ataque, dice Goadsby.
Predisposiciones y desencadenantes
Los investigadores de la migraña ahora hablan de un hipotético "umbral de migraña" en el cual los desencadenantes ambientales o fisiológicos llevan la actividad cerebral a un estado desregulado.
La lista de posibles desencadenantes es extensa. Las migrañas de West están estrechamente relacionadas con ciertos alimentos y con el hambre, el estrés y los cambios hormonales. Solía tener terribles dolores de cabeza con su período, luego, después de la menopausia, se convirtieron en migrañas de tres días. Más de la mitad de las mujeres con migraña experimentan ataques cada mes durante la menstruación. Y la migraña también es tres veces más frecuente en mujeres que en hombres; es el problema debilitante número uno para las mujeres cisgénero en sus años reproductivos, y parece ser igualmente frecuente en las mujeres transgénero que toman terapia de reemplazo hormonal.
Los estudios han demostrado que las hormonas, los alimentos y las sustancias químicas ambientales pueden activar las vías de señalización que desencadenan la liberación de CGRP, lo que provoca dolor de cabeza 6 . Pero otros desencadenantes que algunas personas con migraña informan siguen siendo nebulosos, como los cambios climáticos.
Una de las mayores preguntas que desconcierta a los científicos es por qué estos eventos desencadenan migrañas en algunas personas y no en otras. Claramente, algunas respuestas se encuentran en la genética, dice Lyn Griffiths, genetista de la Universidad Tecnológica de Queensland en Brisbane, Australia. Se estima que la heredabilidad de la migraña es del 35 al 60%.
Es posible crear una puntuación de riesgo poligénico (una estimación de la probabilidad de que una persona padezca la enfermedad) a partir de un estudio de muchas variantes genéticas. Pero Griffiths dice que las puntuaciones de riesgo poligénico no son lo suficientemente fiables para que los médicos puedan predecir si alguien desarrollará o no migraña.
Chia-Chun Chiang, neuróloga de la Clínica Mayo en Rochester, Minnesota, espera que la inteligencia artificial (IA) pueda ayudar a encontrar relaciones entre la predisposición biológica de las personas a la migraña y los eventos desencadenantes. Actualmente, está entrenando algoritmos de IA con grandes cantidades de datos de personas con migraña para predecir resultados como ataques de migraña y éxito del tratamiento. Un algoritmo, publicado en octubre del año pasado, tiene una precisión del 80% en la predicción de la respuesta de una persona a los medicamentos anti-CGRP cuando calcula cosas como el índice de masa corporal de la persona, los antecedentes familiares y la frecuencia y duración de sus ataques 7 .
Chiang es también una de los investigadores que trabajan en algoritmos que pueden predecir los ataques de migraña basándose en factores y síntomas como trastornos del sueño, cambios climáticos, sensibilidad a la luz y náuseas, todos ellos datos recopilados de los diarios de las personas y de dispositivos portátiles. Aunque todavía están en desarrollo, Chiang espera que estas herramientas puedan estar disponibles en los próximos años para ayudar a las personas a saber cuándo tomar precauciones o tratamientos de forma temprana. "Ayuda a planificar sus vidas", afirma.
Una enfermedad del ciclismo
El progreso en la comprensión de la migraña ha sido un asunto turbulento. “Durante un largo período de tiempo, la gente no tomó la migraña en serio”, dice Chiang. Lipton dice que esto se vio exacerbado por un enfoque singular en los síntomas del dolor de cabeza. Incluso entre los investigadores de la migraña, la noción de que la migraña consiste únicamente en un dolor de cabeza era tan fuerte que los organismos de financiación despreciaban a quienes perseguían otras ideas, incluso en una fecha tan reciente como la década de 2000. Goadsby dice que un científico que revisó una de sus subvenciones declaró que “era una completa pérdida de tiempo estudiar la fase premonitoria temprana de la migraña”.
Pero las cosas están cambiando. Lipton ahora es codirector de un estudio financiado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos que tiene como objetivo desarrollar medidas clínicas de la migraña más allá del dolor de cabeza. El proyecto, llamado Sistema de Evaluación de Resultados Clínicos de la Migraña (MiCOAS), ha caracterizado cuatro nuevos dominios del deterioro de la migraña: función cognitiva; función física; función social y emocional; y síntomas convencionales de la migraña: dolor de cabeza, náuseas y sensibilidad a la luz. Lipton dice que medir los síntomas cognitivos es particularmente importante para mostrar los beneficios, o la falta de ellos, de los tratamientos. Cuando algunos de los primeros bloqueadores del CGRP, como el erenumab y el galcanezumab, se estaban probando en ensayos clínicos, su éxito o fracaso se juzgaba en función de la gravedad del dolor de cabeza, la sensibilidad a la luz y las náuseas, pero poco más.
Las investigaciones están empezando a demostrar que los síntomas cognitivos también se sienten comúnmente entre los ataques de migraña 8 . En general, se pensaba que la fase interictal no presentaba síntomas, pero los estudios de imágenes cerebrales y electroencefalogramas han demostrado que la actividad cerebral se ve interrumpida constantemente 9 .
May cree que todo el mundo sufre síntomas similares a los de la migraña de vez en cuando. “Todos tenemos estos mismos sistemas cíclicos en el cerebro”, afirma. Algunas personas tienen fluctuaciones frecuentes de náuseas o dolor de cabeza, pero solo algunas de ellas experimentan ataques episódicos de migraña. Luego, un subconjunto de personas con migrañas episódicas desarrolla migraña crónica, una afección que se caracteriza por 15 o más días de dolor de cabeza al mes.
Para Gartside, a quien le diagnosticaron migraña crónica a los 40 años después de haber padecido esta afección durante toda su vida, es como si la enfermedad la hubiera dividido en dos personas diferentes: “una funcional y capaz; la otra cansada, emocionalmente lábil y de pensamiento lento”. El acceso a un bloqueador de CGRP en 2021 hizo que Gartside se sintiera completa nuevamente. “Fue increíble”, dice, pero solo por un corto tiempo: los efectos secundarios la hicieron dejar el tratamiento 18 meses después.
La investigación sobre la migraña ha avanzado mucho en los últimos cinco años, especialmente con el desarrollo de bloqueadores del CGRP que cambian la vida. Pero muchos científicos se preguntan si es posible tratar todas las complejidades de la migraña sin un replanteamiento serio que aleje el campo de atención del dolor de cabeza y el CGRP. Hasta que los investigadores "entiendan dónde tiene su origen la migraña", dice May, seguirá dominando las vidas de mil millones de personas en todo el mundo.
Referencias
1. May, A. et al. Lancet 352, 275–278 (1998). Artículo
2. Edvinsson, L., Haanes, K. A., Warfvinge, K. & Krause, D. N. Nature Rev. Neurol. 14, 338–350 (2018). Artículo
3. Schoenen, J. et al. Rev. Neurol. 176, 788–803 (2020). Artículo
4. May, A. & Burnstein, R. Cephalagia 39, 1710–1719 (2019). Artículo
5. Stankewitz, A. et al. Neuorimage Clin. 16, 102784 (2021). Artículo
6. Rasmussen, R. H. et al. Environ. Health Perspect. 131, 117003 (2023). Artículo
7. Chiang, C.-C. et al. Headache 64, 1094–1108 (2024). Artículo
8. Vincent, M. et al. Front Neurol. 13, 1032103 (2022). Artículo
9. Bie, B. et al. Sci. Rep. 14, 28673 (2024). Artículo
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