Cilagicina, medicamentos, antibióticos, bacterias
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| Prueba de sensibilidad a antibióticos. Nicolás Malancea/iStock |
El desarrollo podría poner fin a la crisis de resistencia a los antibióticos.
18 julio 2022.- La resistencia a los antibióticos es uno de los principales problemas que suponen una amenaza para la salud de los seres humanos. Por ello, se han realizado muchos estudios sobre el tema, y muchos científicos a nivel mundial apuntan a poner fin a la crisis que acaba con la vida de más de un millón de personas en todo el mundo.
Científicos de la Universidad Rockefeller han sintetizado un nuevo antibiótico con la ayuda de modelos informáticos de productos genéticos bacterianos. Resulta que mata incluso las bacterias resistentes a otros antibióticos. La molécula llamada cilagicina ha sido probada en ratones y emplea un nuevo mecanismo para atacar MRSA, C. diff y varios otros patógenos mortales.
"Esta no es solo una nueva molécula genial, es una validación de un enfoque novedoso para el descubrimiento de fármacos", dice Sean F. Brady, profesor de Evnin y autor correspondiente del estudio, en un comunicado de prensa publicado por la institución. “Este estudio es un ejemplo de biología computacional, secuenciación genética y química sintética que se unen para descubrir los secretos de la evolución bacteriana”.
Las bacterias se matan entre sí
Dado que la evolución de las bacterias consiste en la invención de nuevos métodos para matarse entre sí, no sorprende que la mayoría de los antibióticos se basen en bacterias. Sin embargo, la resistencia de las bacterias también conduce a la aparición de un problema como el de las bacterias resistentes a los antibióticos, lo que dio lugar a la necesidad de nuevos compuestos activos.
Sin embargo, es probable que innumerables antibióticos estén ocultos dentro de los genomas de bacterias obstinadas que son difíciles o imposibles de examinar en un laboratorio. “Muchos antibióticos provienen de bacterias, pero la mayoría de las bacterias no se pueden cultivar en el laboratorio”.
Durante los últimos quince años, el laboratorio de Brady ha adoptado un método alternativo que incluye encontrar genes antibacterianos en el suelo y cultivarlos dentro de bacterias más aptas para el laboratorio. Pero este enfoque también tiene sus propias limitaciones. Las secuencias genéticas incluidas en los llamados grupos de genes biosintéticos, que son grupos de genes que trabajan juntos para codificar varias proteínas colectivamente, es donde se originan la mayoría de los antibióticos. Pero con la tecnología actual, esos grupos son frecuentemente inaccesibles.
Al no poder desbloquear muchos grupos de genes bacterianos, los autores del estudio recurrieron a los algoritmos. Los algoritmos modernos pueden anticipar la estructura de los compuestos similares a los antibióticos que crearía una bacteria con estas secuencias al separar las instrucciones genéticas en una secuencia de ADN. Y luego, los químicos orgánicos pueden usar los datos y sintetizar la estructura predicha en el laboratorio.
Un compuesto prometedor
Los investigadores comenzaron trabajando en una base de datos masiva de secuencias genéticas con el objetivo de encontrar genes bacterianos potenciales que se creía que eran importantes para matar otras bacterias y que no habían sido investigados previamente.
El grupo de genes "cil", que no había sido investigado antes en este contexto, se destacó por su proximidad a otros genes utilizados en la producción de antibióticos. Luego, los investigadores introdujeron debidamente sus secuencias relevantes en un algoritmo que proponía un puñado de compuestos que probablemente produce "cil". Un compuesto, apropiadamente llamado cilagicina, resultó ser un antibiótico eficaz.
Resultó que Cilagicina funciona al unirse a dos moléculas, C55-P y C55-PP, las cuales soportan las paredes celulares bacterianas. Las bacterias frecuentemente desarrollan resistencia a los antibióticos existentes al juntar una pared celular con el componente restante. Los medicamentos como la bacitracina se unen a una de esas dos moléculas, pero nunca a ambas. Entonces, el equipo sospecha que la capacidad de la cilagicina para cerrar ambas moléculas puede ser en realidad una barrera infranqueable que previene la resistencia.
Aunque la cilagicina aún no se ha sometido a pruebas en humanos, los investigadores llevarán a cabo más síntesis para mejorar el compuesto en estudios posteriores y lo probará en modelos animales contra una gama más amplia de infecciones para determinar qué enfermedades sería más útil para tratar.
Los resultados del estudio han sido publicados en la revista Science .
Resumen:
La resistencia emergente a los antibióticos utilizados actualmente es una crisis de salud pública mundial. Debido a que la mayor parte de la capacidad biosintética dentro del reino bacteriano ha permanecido en silencio en los esfuerzos previos de descubrimiento de antibióticos, los grupos de genes biosintéticos no caracterizados que se encuentran en los estudios de secuenciación del genoma bacteriano siguen siendo una fuente atractiva de antibióticos con modos de acción distintivos. Aquí, informamos el descubrimiento de un antibiótico lipopeptídico de inspiración natural llamado cilagicina, que sintetizamos químicamente sobre la base de un análisis bioinformático detallado del grupo de genes biosintéticos cil. La capacidad de la cilagicina para secuestrar dos fosfatos de undecaprenilo distintos e indispensables utilizados en la biosíntesis de la pared celular, junto con la ausencia de resistencia detectable en pruebas de laboratorio y entre aislados clínicos multirresistentes.
Fuente: Bioinformatic prospecting and synthesis of a bifunctional lipopeptide antibiotic that evades resistance. Science, May 2022. Vol 376, Issue 6596 pp. 991-996 DOI: 10.1126/science.abn4213
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