CIENCIA. Nuevos enfoques para encontrar posibles tratamientos para la esquizofrenia

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26 diciembre 2022.- Se han identificado unos 20 tratamientos potenciales para la esquizofrenia a través de un método novedoso para crear y luego examinar una gran cantidad de astrocitos secretores de C4. 

Los científicos de Harvard y sus colegas primero desarrollaron un medio para generar grandes cantidades de astrocitos humanos secretores de C4 a partir de células madre. A continuación, los examinaron para la regulación C4. De 464 fármacos candidatos, encontraron unos 20 que tenían las características adecuadas.

Su artículo apareció en Stem Cell Reports la pasada semana.

En la esquizofrenia, se han medido niveles elevados de la proteína inmune complemento 4 (C4) en los cerebros de los pacientes. Además, los niveles más altos de C4 debido a variaciones en el número de copias están asociados con un mayor riesgo de desarrollar esquizofrenia. Sin embargo, no hay terapias disponibles que reduzcan los niveles de C4 en el cerebro.

Aunque se desconoce el mecanismo exacto que subyace a la esquizofrenia, los cerebros de los pacientes muestran un grosor y una densidad sináptica reducidos en la corteza , lo que es consistente con la idea de que la sobreexpresión de C4 conduce a un mayor engullimiento sináptico mediado por la microglía.

Mientras tanto, se sabe que los astrocitos desempeñan un papel fundamental en la formación, función y eliminación de sinapsis. El papel de los astrocitos en las enfermedades neuropsiquiátricas y neurodegenerativas se ha reconocido cada vez más durante la última década más o menos. Ayudan a regular la respuesta inmunitaria y el entorno inflamatorio en el cerebro mediante la secreción de proteínas inmunitarias como C4. En consecuencia, se consideran un objetivo principal para las terapias reductoras de C4.

Para identificar fármacos potenciales, los científicos han desarrollado un método eficiente para producir grandes cantidades de astrocitos humanos secretores de C4 a partir de células madre. El grupo buscó identificar vías que modulan la producción de componente 4 del complemento (C4), asociado recientemente con un mayor riesgo de esquizofrenia.

“Para diseñar un ensayo relevante para la enfermedad, primero desarrollamos un protocolo 3D rápido y sólido capaz de producir una gran cantidad de astrocitos a partir de células pluripotentes. El perfil transcripcional de estos astrocitos confirmó la homogeneidad de esta población de astrocitos similares a los fetales dorsales”, escriben los autores.

Usando una nueva pantalla de moléculas pequeñas basada en ELISA, identificaron reguladores epigenéticos, así como inhibidores de las vías de señalización intracelular, capaces de modular la secreción de C4 de los astrocitos.

En una selección de 464 fármacos, el equipo identificó un pequeño grupo de unos 20 que reducían la secreción de C4 de los astrocitos. Estos fármacos fueron eficaces tanto en astrocitos sanos como en astrocitos elaborados a partir de células madre de pacientes con esquizofrenia.

Más información: Francesca Rapino, et al. "Small-molecule screen reveals pathways that regulate C4 secretion in stem cell-derived astrocytes". Stem Cell Reports. December 22, 2022 DOI:https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2022.11.018

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