COVID-19. Vacunas de ARNm "modificado", más eficaces que las "naturales" contra el Covid y otras enfermedades

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Ingredientes para la vacuna de ARNm fabricada por CureVac. Fuente: Guillaume Souvant/AFP vía Getty
 

CureVac, el mayor defensor del ARNm 'no modificado' para vacunas contra enfermedades infecciosas, ha cambiado de opinión.

13 enero 2023.- Es solo un pequeño ajuste químico, pero ha provocado una gran división en la comunidad de investigación del ARNm. Los defensores argumentan que una simple modificación química en la columna vertebral del ARNm es crucial para el éxito de las vacunas de ARNm, lo que les permite desencadenar una respuesta inmune potente sin efectos secundarios masivos. Las exitosas vacunas contra el COVID-19 fabricadas por Pfizer-BioNTech y Moderna, ambas con esta modificación. 

Pero algunos fabricantes de ARNm han sostenido durante mucho tiempo que el ARNm no modificado provoca una respuesta inmune superior a los patógenos, una brecha con implicaciones para el desarrollo de vacunas de ARNm.

Ahora, el mayor campeón del enfoque no modificado ha cambiado de tono. CureVac, que es una de las empresas especializadas en ARNm más antiguas del mundo y tiene su sede en Tübingen, Alemania, está abandonando el ARNm no modificado y adoptando la versión modificada para toda su cartera de vacunas contra enfermedades infecciosas después de resultados decepcionantes de los ensayos de vacunas contra el COVID-19 .

El ARNm modificado es la "tecnología de mejor desempeño para las vacunas profilácticas", dijo Franz-Werner Haas, director ejecutivo saliente de CureVac, en una conferencia telefónica la semana pasada para anunciar el cambio estratégico de la compañía, un retiro de una posición que ha ocupado desde su fundación en 2000.

El cambio radical de la compañía debería ayudar a poner fin al debate de décadas entre los científicos sobre qué tipo de ARNm es mejor para proteger contra la influenza, el SARS-CoV-2 y otras amenazas virales. El pivote de CureVac en el campo de las enfermedades respiratorias deja solo unos pocos productos en etapa avanzada que dependen del ARNm no modificado, todos los cuales son candidatos a vacunas COVID-19 en desarrollo en Asia.

El escuadrón mod

Las vacunas diseñadas en torno al ARNm funcionan dando instrucciones al cuerpo sobre cómo producir proteínas virales. Esas proteínas luego entrenan al sistema inmunológico para producir anticuerpos que pueden desarmar a los patógenos invasores. Pero el proceso solo funciona si el sistema inmunitario no ve el ARNm de la vacuna como una amenaza.

Ahí es donde entran las modificaciones. A mediados de la década de 2000, los científicos descubrieron que cambiar uno de los cuatro componentes básicos del ARN, llamados nucleótidos, por un análogo relacionado ayudó a que el ARNm fuera menos visible para el sistema inmunitario. Luego, las vacunas podrían administrarse en dosis más altas, lo que permitiría respuestas de anticuerpos máximas con menos efectos secundarios repugnantes (fiebres, escalofríos, dolores) que resultan de las reacciones inmunes al propio ARNm.

Durante décadas, CureVac pensó que podría lograr el mismo efecto ajustando la secuencia de ARNm para evitar disparar la alarma inmunológica. La empresa afirmó que su ARNm 'optimizado' podría provocar la amplitud completa de las respuestas inmunitarias deseadas sin mayores problemas de seguridad 1 . Pero en las pruebas de última etapa, la inyección experimental de CureVac no produjo suficientes anticuerpos para frustrar las variantes emergentes del SARS-CoV-2 2 . El consenso general: la dosis de CureVac era demasiado baja, pero no se pudo aumentar debido a problemas de tolerabilidad.

La compañía creó una inyección de próxima generación que, aunque todavía se basaba en ARNm no modificado, parecía generar respuestas inmunitarias más sólidas con la misma dosis utilizada para su vacuna anterior 3 . El producto entró en ensayos clínicos en marzo de 2022. Pero casi al mismo tiempo, se estaba produciendo un cambio de mentalidad en la empresa.

En agosto, otra vacuna candidata contra el COVID-19 de CureVac entró en ensayos clínicos, esta actualizada para reflejar la variante Omicron circulante del SARS-CoV-2, y ahora con ARNm modificado.

Conversión química

El 6 de enero, CureVac informó datos preliminares de prueba que compararon los dos pinchazos de próxima generación. A la misma dosis, una inyección del ARNm modificado provocó aproximadamente la misma cantidad de anticuerpos contra el coronavirus que la vacuna de próxima generación basada en el ARNm no modificado. Pero lo que es más importante, también causó muchos menos efectos secundarios, lo que permitió a CureVac aumentar la dosis de manera segura para una máxima protección inmunológica.

Los datos a favor de las modificaciones fueron "muy convincentes", dice Phil Dormitzer, director global de investigación y desarrollo de vacunas en GSK. "El ARN modificado realmente ha demostrado su eficacia". CureVac, en colaboración con GSK, avanza ahora con ARNm modificado en dosis altas para sus programas de vacunas contra la gripe y la COVID-19.

CureVac no es la primera empresa en realizar ensayos de candidatos a vacunas de ARNm, con y sin modificaciones. Otras empresas, incluidas BioNTech en Mainz, Alemania, y Sanofi, con sede en París, también lo han hecho, pero ninguna ha revelado sus resultados completos. “Es por eso que el estudio CureVac es tan útil”, dice el vacunólogo Norbert Pardi de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia.

Los datos pueden ser preliminares, pero “esta es la primera comparación directa realizada por la misma empresa”, dice. Y, según Pardi, muestra claramente que "el ARN modificado es el camino a seguir".

Otro defensor desde hace mucho tiempo del ARNm 'natural', la compañía Translate Bio, ahora una subsidiaria de Sanofi, abandonó el enfoque el año pasado. Eso deja solo un puñado de jugadores de ARNm más nuevos que siguen defendiendo el ARNm no modificado en las vacunas respiratorias. Entre ellos se encuentra la empresa Abogen Biosciences de Suzhou, China, que está más avanzada con sus ensayos de última etapa de una vacuna COVID-19 desarrollada con ARNm no modificado. Pocos científicos esperan que la vacuna funcione mucho mejor que el primer producto de CureVac.

“La industria prácticamente se ha alineado con el uso de nucleótidos modificados”, dice Michael Heartlein, cofundador de Translate Bio.

Un papel para los productos naturales

Eso es cierto para las enfermedades infecciosas al menos, y con las formulaciones actuales. Hay otras formas, aún no probadas, de administrar vacunas de ARNm que podrían no necesitar el cambio químico. Y en el ámbito de la oncología, las vacunas basadas en ARNm sin modificar podrían ser útiles para las "vacunas terapéuticas", que tratan la enfermedad, en lugar de prevenirla.

Las vacunas contra el cáncer ayudan al sistema inmunitario a reconocer las células tumorales para que las células T asesinas puedan montar un ataque. En este contexto, la tendencia de las vacunas de ARNm natural a desencadenar la producción de moléculas que aceleran el sistema inmunitario puede ser beneficiosa.

Las mismas moléculas podrían suprimir los tipos de respuesta de anticuerpos necesarios para combatir los agentes de enfermedades infecciosas, señala Katalin Karikó, la bioquímica que demostró por primera vez la importancia de las modificaciones del ARNm para evitar respuestas inmunitarias no deseadas y que ahora trabaja como consultora para BioNTech. Sin embargo, agrega que para el cáncer, las células inmunitarias asesinas son la clave.

Pronto habrá una prueba: a finales de este año, tanto BioNTech, cuyas vacunas contra el cáncer usan ARNm no modificado, como Moderna, que usa ARNm modificado, informarán datos completos sobre el rendimiento de sus vacunas en el tratamiento del melanoma.

Fuentes:

  1. Lutz, J. et al. NPJ Vaccines 2, 29 (2017). Artículo

  2. Kremsner, P. G. et al. Lancet Infect. Dis. 22, 329–340 (2022). Artículo

  3. Gebre, M.S. et al. Nature 601, 410–414 (2022). Artículo 

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