CIENCIA. La edición de genoma asistida por péptidos (PAGE) puede traer terapias celulares y génicas de próxima generación

martes, 2 de mayo de 2023

CRISPR, PAGE, CAR-T

 

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La investigación dirigida por la Universidad de Pensilvania ha descubierto que se puede aprovechar un método viral para ingresar a las células para obtener complejos terapéuticos de edición de genes CRISPR-Cas en las células más fácilmente.

02 mayo 2023.- Tal como se describe en la revista Nature Biotechnology , los investigadores informan que su nuevo sistema, la edición del genoma asistida por péptidos (PAGE), permite la edición rápida y efectiva de células con toxicidad limitada.

Creen que el nuevo sistema podría revolucionar las terapias celulares y génicas avanzadas que involucran la edición de genes, donde introducir la maquinaria de edición en las células es actualmente un paso limitante.

Los métodos actuales para llevar los sistemas CRISPR-Cas a las células, que incluyen el uso de virus portadores y pulsos eléctricos, son ineficientes para las células extraídas directamente de los pacientes (llamadas células primarias). Estos métodos también matan típicamente muchas de las células en las que se usan, e incluso pueden causar amplios cambios no deseados en la actividad de los genes.

Una de las terapias combinadas de células y genes más avanzadas y exitosas, las células T de antígeno quimérico (CAR), han revolucionado la oncología. Para llegar a la próxima generación de estas terapias, se requieren herramientas efectivas de edición de genes basadas en CRISPR.

Actualmente, sin embargo, la entrega eficiente del sistema CRISPR en las células T primarias sigue siendo un gran desafío, y depende en gran medida de optimizar el uso de vectores virales, electroporación física y/o nanopartículas lipídicas individualmente o en combinación.

Existen desafíos relacionados en los modelos de enfermedades en ratones, donde la dificultad de la administración de la proteína Cas a través de vectores virales u otros enfoques a menudo requiere un proceso largo y engorroso de criar animales transgénicos que expresan Cas9 en diferentes cepas inducibles o específicas de linaje para estudios genéticos in vivo. 

En este estudio, los investigadores evaluaron si PAGE podría ser la respuesta a estos problemas. El sistema incluye una proteína CRISPR-Cas como Cas9 o Cas12a y también un péptido de "escape endosómico" que penetra en las células y permite la entrega de la maquinaria de edición.

El péptido que usaron para ayudar a ingresar a las células objetivo es un péptido de fusión llamado TAT-HA2 derivado de los virus del VIH y de la influenza A que combina la capacidad de penetrar en las células y usar un proceso conocido como escape endosomal.

El equipo probó PAGE en un modelo de ratón y en líneas celulares humanas y mostró eficiencias de edición del 98 % y más para las células T y las células madre y progenitoras hematopoyéticas. El sistema también es rápido con un período de incubación de solo 30 minutos. Hasta el momento, parece tener una baja toxicidad celular y una interrupción transcripcional limitada.

Sin embargo, el potencial de inmunidad preexistente contra los componentes del sistema PAGE puede limitar su uso para la entrega in vivo, pero es una preocupación relativamente menor para la edición de genes ex vivo. Se necesita más investigación para evaluar completamente la inmunogenicidad del sistema CRISPR-PAGE en células primarias.

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La Crónica del Henares: CIENCIA. La edición de genoma asistida por péptidos (PAGE) puede traer terapias celulares y génicas de próxima generación
CIENCIA. La edición de genoma asistida por péptidos (PAGE) puede traer terapias celulares y génicas de próxima generación
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