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| Imagen de microscopio electrónico que muestra una placa amiloide y fibras tau (líneas de color rosa oscuro) en el cerebro de una persona con la enfermedad de Alzheimer. Las placas amiloides son agregados insolubles de proteína beta-amiloide. Fuente: Thomas Deerink/NCIR/SPL |
La resiliencia genética que se encuentra en una persona predispuesta a la demencia de inicio temprano podría conducir potencialmente a nuevos tratamientos.
16 mayo 2023.- Los investigadores han identificado a un hombre con una rara mutación genética que lo protegió de desarrollar demencia a una edad temprana. El hallazgo, publicado el 15 de mayo en Nature Medicine 1 , podría ayudar a los investigadores a comprender mejor las causas de la enfermedad de Alzheimer y conducir potencialmente a nuevos tratamientos.
Durante casi 40 años, el neurólogo Francisco Lopera de la Universidad de Antioquia en Medellín, Colombia, ha estado siguiendo a una familia extensa cuyos miembros desarrollan la enfermedad de Alzheimer a los cuarenta años o antes. Muchos de los aproximadamente 6000 miembros de la familia son portadores de una variante genética llamada mutación paisa que inevitablemente conduce a la aparición temprana de demencia. Pero ahora, Lopera y sus colaboradores han identificado a un familiar con una segunda mutación genética, una que lo protegió de la demencia hasta los 67 años.
Lopera y sus colegas analizaron los genomas y las historias clínicas de 1200 colombianos con la mutación paisa, que causa demencia entre los 45 y los 50 años. Identificaron al hombre con la segunda mutación cuando tenía 67 años y solo tenía un deterioro cognitivo leve.
Cuando los investigadores escanearon su cerebro, encontraron altos niveles de complejos de proteínas pegajosas conocidas como placas amiloides, que se cree que matan las neuronas y causan demencia, así como una proteína llamada tau que se acumula a medida que avanza la enfermedad. El cerebro se parecía al de una persona con demencia grave, dice el coautor del estudio Joseph Arboleda, oftalmólogo de la Facultad de Medicina de Harvard en Boston. Pero una pequeña área del cerebro llamada corteza entorrinal, que coordina habilidades como la memoria y la navegación, tenía niveles bajos de tau.
Los investigadores encontraron que el hombre tenía una mutación en un gen que codifica una proteína llamada reelina, que está asociada con trastornos cerebrales como la esquizofrenia y el autismo. Poco se sabe sobre el papel de la reelina en la enfermedad de Alzheimer, por lo que los investigadores modificaron genéticamente ratones con la misma mutación. En ratones, la forma mutada de reelina provocó que la proteína tau se modificara químicamente, lo que limitaba su capacidad de agruparse alrededor de las neuronas.
El estudio desafía la teoría de que la enfermedad de Alzheimer se debe principalmente a las placas amiloides, que son el objetivo de varios medicamentos aprobados recientemente por la Administración de Drogas y Alimentos de EE.UU. Los medicamentos eliminan de manera efectiva el amiloide del cerebro, pero conducen solo a una mejora moderada en las tasas de deterioro cognitivo.
El hecho de que el hombre se mantuviera mentalmente sano durante tanto tiempo a pesar de las muchas placas amiloides en su cerebro sugiere que el Alzheimer es más complicado.
Los científicos sugieren que podría haber múltiples subtipos de Alzheimer, solo algunos de los cuales son impulsados por amiloide. El vínculo con tau es especialmente prometedor porque sugiere que tau desempeña un papel en el deterioro mental. Varias terapias dirigidas a tau se encuentran actualmente en ensayos clínicos.
Lopera dice que la mutación reelina es extremadamente rara en la población general, pero que su equipo ahora está buscando esta y otras mutaciones entre las personas con la mutación paisa. La hermana del hombre, que tenía las mutaciones paisa y reelin, comenzó a desarrollar deterioro cognitivo a los 58 años y demencia severa a los 64, más tarde que el promedio de alguien con la mutación paisa. Los autores dicen que había sufrido lesiones en la cabeza y tenía otros trastornos que podrían haber contribuido a que desarrollara demencia antes que su hermano.
La proteína reelina mutada se une a los mismos receptores que una proteína llamada APOE, que también está asociada con la enfermedad de Alzheimer en personas que no tienen la mutación paisa.
En 2019, el mismo grupo había identificado a una mujer con la mutación paisa que desarrolló demencia 30 años más tarde que la media, debido a una mutación en APOE 2 . Al igual que el hombre del estudio más reciente, el cerebro de la mujer contenía niveles mucho más altos de amiloide de lo que cabría esperar en alguien con tan pocos síntomas de Alzheimer.
Al igual que muchas personas con Alzheimer, el hipocampo del hombre, una región del cerebro que controla el aprendizaje y la memoria, era más pequeño que el promedio en el momento de su muerte, lo que sugiere que se estaba degenerando. Pero debido a que sus habilidades cognitivas permanecieron relativamente intactas, las neuronas en otras partes del cerebro podrían haberse reutilizado para compensar el daño. Saber si eso sucede, podría ayudar a informar futuras estrategias terapéuticas.
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