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| Un equipo de la Universidad de California en San Diego utilizó inteligencia artificial y biología molecular para desentrañar cómo los macrófagos intestinales del sistema inmunitario deciden si combatir una infección o reparar el tejido. Imagen: Shutterstock |
Investigadores de la UC San Diego han resuelto un debate de décadas sobre el papel del primer gen de la enfermedad de Crohn vinculado a un mayor riesgo de desarrollar esta afección autoinmune.
29 octubre 2025.- El sistema digestivo humano depende de dos tipos principales de macrófagos, un tipo de glóbulo blanco especializado que ayuda a mantener la salud intestinal. Un grupo, conocido como macrófagos inflamatorios, protege al organismo combatiendo los microbios dañinos.
El otro grupo, denominado macrófagos no inflamatorios, ayuda a curar y regenerar los tejidos dañados. Cuando este equilibrio se altera, como en la enfermedad de Crohn (una forma de enfermedad inflamatoria intestinal o EII), el resultado puede ser una inflamación persistente en los intestinos, que provoca dolor, daño tisular y otros síntomas.
Científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego han creado un método innovador que combina inteligencia artificial (IA) con biología molecular avanzada para descubrir qué causa que un macrófago actúe como combatiente o como sanador.
Su investigación también aporta nuevos datos acerca de un gen conocido como NOD2. Descubierto en 2001, NOD2 fue el primer gen identificado como un factor que aumenta el riesgo de desarrollar la enfermedad de Crohn, y desempeña un papel clave en la determinación del comportamiento de las células inmunitarias en el intestino.
Una firma genética que distingue los tipos de macrófagos
Utilizando una potente herramienta de aprendizaje automático , los investigadores analizaron miles de patrones de expresión génica de macrófagos de tejido de colon afectado por EII y de tejido de colon sano. Identificaron una firma genética de macrófagos compuesta por 53 genes que distingue con precisión los macrófagos reactivos e inflamatorios de los macrófagos que regeneran el tejido.
Uno de estos 53 genes codifica una proteína llamada girdina. Análisis posteriores revelaron que, en los macrófagos no inflamatorios, una región específica de la proteína NOD2 se une a la girdina. Esto suprime la inflamación descontrolada, elimina los microbios dañinos y permite la reparación de los tejidos dañados por la EII (Enfermedad Inflamatoria Intestinal). Sin embargo, la mutación más común en la enfermedad de Crohn del gen NOD2 elimina la sección del gen a la que normalmente se uniría la girdina. Esto provoca un peligroso desequilibrio entre los macrófagos inflamatorios y no inflamatorios.
“NOD2 funciona como el sistema de vigilancia de infecciones del organismo”, afirmó la Dra. Pradipta Ghosh, autora principal y profesora de medicina celular y molecular en la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego. “Al unirse a la girdina, detecta patógenos invasores y mantiene el equilibrio inmunitario intestinal neutralizándolos rápidamente. Sin esta colaboración, el sistema de vigilancia de NOD2 colapsa”.
Confirmación de la relación NOD2–Girdin en ratones
Los investigadores confirmaron la importancia de la interacción entre NOD2 y girdina comparando modelos murinos de enfermedad de Crohn sin la proteína girdina con aquellos con la girdina intacta. Descubrieron que los ratones sin girdina sufrían un desequilibrio en su microbioma intestinal y desarrollaban inflamación del intestino delgado. Con frecuencia morían de sepsis, una afección en la que el sistema inmunitario genera una respuesta excesiva a una infección, lo que causa inflamación en todo el cuerpo y daño a órganos vitales.
"El intestino es un campo de batalla, y los macrófagos son los guardianes de la paz", afirmó el coautor principal, Dr. Gajanan D. Katkar, científico asistente del proyecto en la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego. "Por primera vez, la IA nos ha permitido definir y rastrear con claridad a los jugadores de dos equipos rivales".
Al combinar la clasificación basada en IA, la bioquímica mecanicista y los modelos murinos, el estudio resuelve uno de los debates más antiguos sobre la enfermedad de Crohn. Los hallazgos no solo explican cómo una mutación genética clave impulsa la enfermedad, sino que también podrían contribuir al desarrollo de tratamientos dirigidos a restablecer la relación entre la girdina y el gen NOD2.
Fuente: “Distinct colitis-associated macrophages drive NOD2-dependent bacterial sensing and gut homeostasis” by Gajanan D. Katkar, Mahitha Shree Anandachar, Stella-Rita C. Ibeawuchi, Ella G. McLaren, Megan L. Estanol, Kennith Carpio-Perkins, Shu-Ting Hsu, Celia R. Espinoza, Jane E. Coates, Yashaswat S. Malhotra, Madhubanti Mullick, Vanessa Castillo, Daniella Vo, Saptarshi Sinha and Pradipta Ghosh, 2 October 2025, The Journal of Clinical Investigation. DOI: 10.1172/JCI190851
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