Un estudio en Cell muestra cómo el gen APOE4 convierte en cicatriz los vasos cerebrales y cómo bloquear TGF-β lo revirtió en ratones.
 |
| Así daña el gen APOE4 los vasos del cerebro: los pericitos se convierten en células de cicatriz, que retienen amiloide. Bloquear la señal TGF-β lo revirtió en ratones de 12 meses. | Infografía: La Crónica del Henares, con datos de Cell (2026). |
Alzhéimer: el gen APOE4 cicatriza los vasos del cerebro y en ratones se revierte
Alcalá de Henares, 25 de septiembre de 2026
Una de cada cuatro personas porta el APOE4, el mayor factor genético de riesgo de alzhéimer. Un equipo del Mount Sinai de Nueva York describe cómo daña los vasos cerebrales y qué lo frena en ratones, aunque ningún tratamiento derivado llegará pronto a los pacientes.
- Los pericitos se transforman en células de cicatriz por un exceso de señal TGF-β, y la fibronectina que fabrican retiene amiloide junto a los vasos.
- Bloquear esa señal revirtió el daño en ratones de 12 meses y en minicerebros humanos de laboratorio. No se midieron ni la memoria ni el flujo sanguíneo.
- El segundo estudio del mismo grupo, en Cell Stem Cell, trata otro asunto: colesterol en los astrocitos y alfa-sinucleína, la proteína del párkinson.
- En España, los portadores de dos copias del gen están excluidos de lecanemab y donanemab, que además el Sistema Nacional de Salud no financia.
Alrededor de los capilares más finos del cerebro, los que miden menos de seis milésimas de milímetro, viven unas células llamadas pericitos. Rodean el vaso con sus prolongaciones y lo mantienen estable. En las personas que heredan la variante APOE4 del gen de la apolipoproteína E, una parte de esos pericitos abandona el vaso y se convierte en tejido de cicatriz.
Lo describe un equipo de la Escuela de Medicina Icahn del Mount Sinai, en Nueva York, en un artículo que la revista Cell publicó en línea el 24 de septiembre y que saldrá en su número impreso del 25 de noviembre. Lo firma como primer autor Braxton R. Schuldt, doctorando del programa MD/PhD en Neurociencia, y lo dirige Joel W. Blanchard, profesor asociado de Neurociencia y de Biología de Células Madre y Medicina Regenerativa en ese centro.
Los portadores de APOE4 tienen vasos cerebrales más frágiles, y por eso son los pacientes con más riesgo de edema y microhemorragias con los únicos fármacos que hoy modifican el curso del alzhéimer, los anticuerpos contra el amiloide. El propio artículo arranca de ese problema.
Un atlas de 220 cerebros
Los investigadores unieron tres bases de datos ya publicadas de secuenciación de núcleos celulares de cerebros donados. El resultado es un atlas de unos 66.000 núcleos procedentes de 220 personas, portadoras y no portadoras de APOE4, emparejadas por edad, sexo y diagnóstico.
En los portadores había menos pericitos y aparecía una población de células con un perfil mixto: genes de contracción y genes de fabricación de matriz extracelular a la vez. Esa combinación define a los miofibroblastos, las células que forman las cicatrices en órganos como el hígado o el pulmón.
Las tinciones del hipocampo de cerebros donados confirmaron la pérdida de pericitos, aunque sobre muestras pequeñas: 20 personas en el recuento principal. En ratones modificados para llevar el gen humano, las diferencias no existían a los 3 meses de edad y aparecían a los 12 y a los 24 meses.
Las células a medio camino entre pericito y miofibroblasto abundaban más en portadores sin alzhéimer que en los que ya tenían la enfermedad, lo que sugiere que el deterioro de los vasos empieza antes que los síntomas.
El experimento del intercambio
Para saber si el defecto estaba en el propio pericito, el equipo recurrió a los miBrains, un tejido cerebral humano fabricado a partir de células madre que reúne los seis tipos celulares principales del cerebro, vasos incluidos.
Al sustituir las células murales APOE4 de un miBrain por otras genéticamente idénticas pero con APOE3, la variante más común, los pericitos volvieron a cubrir los vasos. La operación inversa, meter células murales APOE4 en un tejido APOE3, reprodujo el daño. Los autores concluyen que el APOE4 de las propias células murales basta para desencadenar el cambio.
Fibronectina, el pegamento del amiloide
Los miofibroblastos segregan fibronectina, una proteína de la matriz que envuelve los vasos. Cuando los investigadores silenciaron el gen de la fibronectina en las células APOE4, se acumuló menos amiloide alrededor de los vasos.
La pieza encaja con un hallazgo genético de 2024 que el artículo cita: una variante que anula la función de la fibronectina reduce en torno a un 71 % el riesgo de alzhéimer en portadores de APOE4. En los datos clínicos analizados, más fibronectina en estas células se asociaba además a un diagnóstico a edad más temprana.
TGF-β, el interruptor
El análisis computacional señaló como motor del cambio a la vía TGF-β, una señal que regula la reparación de tejidos y la cicatrización en todo el organismo. Las células APOE4 mostraban más receptores y más actividad de esa vía.
El equipo probó dos inhibidores del receptor ALK5 de TGF-β, el SB431542 y el galunisertib, en los miBrains. En ratones APOE4 de 12 meses usó un tercero, el GW788388, en inyecciones diarias durante cuatro semanas, con seis animales por grupo. En los dos modelos aumentó la cobertura de pericitos y bajaron la fibronectina y el amiloide; en los miBrains, hasta niveles comparables a los del tejido APOE3.
Parte de la difusión habla de bloquear «una proteína llamada TGF-beta». Los compuestos del estudio actúan en realidad sobre su receptor, ALK5.
«El daño a los vasos sanguíneos del cerebro no es simplemente una consecuencia tardía de la enfermedad de Alzheimer; es un proceso biológicamente activo causado por el gen APOE4 que puede ser reversible», declaró Blanchard en la nota de Mount Sinai.
Lo que el estudio no demuestra
Ningún experimento midió la memoria de los ratones ni el flujo de sangre en el cerebro. La idea de que la fibrosis compromete la circulación y causa daño neuronal figura en la nota de prensa como posibilidad, no como resultado.
Los autores reconocen otros límites. Las muestras de secuenciación de miBrains y de células en cultivo son de dos y tres réplicas por genotipo, y el estudio no evaluó diferencias entre hombres y mujeres. Tampoco puede atribuir la mejoría solo a los pericitos, porque el fármaco actúa sobre todas las células del tejido.
La advertencia de más peso la hacen ellos mismos: TGF-β interviene en muchas funciones del cuerpo y su inhibición sistemática podría no ser segura. El galunisertib, desarrollado por Eli Lilly contra el cáncer, causó toxicidad cardiaca en animales con dosis continuas, lo que obligó a ensayarlo en personas con pautas intermitentes de 14 días sí y 14 no.
Schuldt y Blanchard figuran como inventores en solicitudes de patente presentadas por Mount Sinai Innovation Partners sobre los métodos del estudio, según la declaración de intereses del artículo. Entre los financiadores está la NASA, con un contrato para estudiar con miBrains la respuesta del cerebro al estrés neurotóxico.
El otro estudio: colesterol y párkinson
La versión que circula en redes atribuye a los dos artículos el hallazgo sobre los vasos. El publicado en Cell Stem Cell el 3 de septiembre trata otro problema: la alfa-sinucleína, la proteína que se acumula en el párkinson y en la demencia con cuerpos de Lewy, y que aparece también en entre el 50 % y el 90 % de los casos de alzhéimer.
Firmado en primer lugar por Louise Mesentier-Louro, profesora adjunta de Neurociencia y de Biología de Células Madre y Medicina Regenerativa en Icahn Mount Sinai, y por Camille Goldman, el trabajo muestra que en los miBrains basta con que los astrocitos lleven APOE4 para que las neuronas acumulen alfa-sinucleína anómala. Cambiar neuronas, vasos o microglía no producía ese efecto.
El mecanismo propuesto pasa por el colesterol. Los astrocitos APOE4 lo acumulan, su sistema de reciclaje celular, los lisosomas, funciona peor y la alfa-sinucleína que recogen se degrada a medias. Las formas que liberan después siembran agregados en las neuronas.
Unas moléculas llamadas ciclodextrinas, que retiran colesterol, restauraron los lisosomas y redujeron la alfa-sinucleína anómala en los miBrains APOE4. Solo se probaron en tejido de laboratorio; los autores señalan que falta validarlas en animales. Las ciclodextrinas están en estudio clínico para la enfermedad de Niemann-Pick tipo C, y los ensayos con estatinas en párkinson han dado resultados dispares. Blanchard declara en este artículo que es cofundador y asesor de la empresa MCM6 Therapeutic.
Por qué interesa en España
Cerca de 800.000 personas tienen alzhéimer en España, según las cifras que manejan los especialistas recogidas esta semana por El Correo Gallego. Se estima que entre el 2 % y el 3 % de la población lleva dos copias de APOE4, según el Instituto de Investigación Sant Pau de Barcelona.
Ese grupo de homocigotos es el que estudió en 2024 el equipo de Juan Fortea, director de la Unidad de Memoria del Servicio de Neurología del Hospital de Sant Pau. Su trabajo en Nature Medicine halló que más del 95 % de los mayores de 65 años con dos copias muestran la biología del alzhéimer, y propuso considerarlo una forma genética de la enfermedad.
Son también los pacientes que la Agencia Europea de Medicamentos dejó fuera de lecanemab y donanemab por el riesgo de edema y sangrados cerebrales. En el ensayo principal de lecanemab, el 32,6 % de los homocigotos sufrió edema detectado por resonancia.
La Comisión Interministerial de Precios de los Medicamentos decidió el 15 de julio no incluir ambos fármacos en la financiación pública. La Sociedad Española de Neurología, que preside Jesús Porta-Etessam, pidió que se reconsidere, y el Ministerio de Sanidad atribuyó la decisión a la falta de acuerdo con los laboratorios y aseguró que la negociación sigue abierta.
Ficha de los estudios
- Estudio 1: Schuldt et al., «A pericyte-to-myofibroblast transition links APOE4 to cerebrovascular degeneration», Cell 189 (2026). Publicado en línea el 24 de septiembre; número impreso del 25 de noviembre. DOI: 10.1016/j.cell.2026.08.058.
- Estudio 2: Mesentier-Louro, Goldman et al., «Cholesterol dysregulation in APOE4 astrocytes promotes α-synuclein pathology in miBrains», Cell Stem Cell 33, 1459-1476 (3 de septiembre de 2026). Acceso abierto. DOI: 10.1016/j.stem.2026.08.001.
- Modelos: cerebros humanos donados, ratones con el gen APOE humano y miBrains (tejido cerebral humano derivado de células madre).
- Fase: investigación preclínica. No hay tratamiento disponible ni ensayo clínico anunciado.
- Para pacientes y familias: la determinación del genotipo APOE ya se exige para valorar el acceso a lecanemab y donanemab. Cualquier consulta sobre el propio riesgo genético corresponde al neurólogo o a una unidad de consejo genético.
El artículo de Cell aparecerá en el número impreso del 25 de noviembre de 2026. Ni el estudio ni la nota de Mount Sinai anuncian un ensayo en personas; el laboratorio de Blanchard está creando y congelando miBrains a partir de células de pacientes para probar en ellos cómo responde cada persona a los fármacos. En España queda pendiente la respuesta de Sanidad a la petición de la SEN de revisar la no financiación de lecanemab y donanemab.
Más en La Crónica del Henares: Alzhéimer · Neurociencia · Salud
Fuentes consultadas
- Schuldt, B. R. et al. «A pericyte-to-myofibroblast transition links APOE4 to cerebrovascular degeneration». Cell (2026). https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.08.058 (PDF facilitado por la redacción).
- Mesentier-Louro, L. A., Goldman, C. et al. «Cholesterol dysregulation in APOE4 astrocytes promotes α-synuclein pathology in miBrains». Cell Stem Cell 33 (2026). https://doi.org/10.1016/j.stem.2026.08.001 (PDF facilitado por la redacción).
- Mount Sinai Health System. Nota de prensa «Mount Sinai Researchers Identify How APOE4 Gene Damages Brain Blood Vessels in Alzheimer's Disease», 24 de septiembre de 2026, vía Newswise. https://www.newswise.com/articles/mount-sinai-researchers-identify-how-apoe4-gene-damages-brain-blood-vessels-in-alzheimer-s-disease
- Versión preliminar del estudio de Cell en bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2025.09.04.674192
- Fortea, J. et al. «APOE4 homozygosity represents a distinct genetic form of Alzheimer's disease». Nature Medicine 30 (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-02931-w
- Instituto de Investigación Sant Pau. Nota de prensa sobre el estudio de Nature Medicine (EurekAlert!, 6 de mayo de 2024). https://www.eurekalert.org/news-releases/1043340
- Sociedad Española de Neurología. «Preocupación ante la decisión de no financiación por el Sistema Nacional de Salud de lecanemab y donanemab», 17 de julio de 2026. https://www.sen.es/noticias-y-actividades/noticias-sen/3956-preocupacion-ante-la-decision-de-no-financiacion-por-el-sistema-nacional-de-salud-de-lecanemab-y-donanemab-para-la-enfermedad-de-alzheimer
- Libertad Digital. Posición del Ministerio de Sanidad sobre la no financiación, 17 de julio de 2026. https://www.libertaddigital.com/ciencia-tecnologia/salud/2026-07-17/indignacion-con-sanidad-por-rechazar-la-financiacion-de-medicamentos-para-el-alzheimer-7437234/
- El Correo Gallego. «Los fármacos que frenan el alzhéimer chocan con el muro de la financiación pública», 24 de septiembre de 2026. https://www.elcorreogallego.es/sociedad/2026/09/24/farmacos-alzheimer-sin-financiacion-publica-lecanemab-donanemab-espana-134624127.html
- Pérez-Martínez, D. A. «Lecanemab en la enfermedad de Alzheimer: ¿realmente estamos ante un cambio en el pronóstico de la enfermedad?». Revista de Neurología 76 (2023). https://doi.org/10.33588/rn.7606.2023055
- AEMPS. Informe de Posicionamiento Terapéutico de lecanemab (Leqembi), 2026. https://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/informesPublicos/docs/2026/IPT-445-Lequembi-lecanemab.pdf
- BrightFocus Foundation. «Understanding Your APOE Status: Genetics and Alzheimer's Risk» (proporción de portadores de APOE4). https://www.brightfocus.org/resource/understanding-your-apoe-status-genetics-and-alzheimers-risk/
- Herbertz, S. et al. «Clinical development of galunisertib». Drug Design, Development and Therapy 9 (2015). https://doi.org/10.2147/DDDT.S86621
