COVID-19. Estado actual de las vacunas en aerosol nasal y su potencial alternativo a la vía intramuscular

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Un estudiante en Washington DC recibe una vacuna contra la influenza en aerosol nasal, en 2009. Actualmente se están desarrollando vacunas intranasales y orales contra el COVID-19. Fuente: Hyungwon Kang/Reuters

Las vacunas inhaladas por la boca o la nariz podrían detener el avance del coronavirus, aunque hasta el momento hay poca evidencia de ensayos en humanos.

07 septiembre 2022.- ¿Son los aerosoles el futuro de las vacunas contra el COVID-19?. Esa es la esperanza de decenas de grupos de investigación y empresas que trabajan en nuevos tipos de inoculación. En lugar de depender de inyecciones, estos usan aerosoles o gotas que se administran por la nariz o la boca y tienen como objetivo mejorar la protección contra el virus SARS-CoV-2.

Esta semana, una versión inhalada de una vacuna COVID-19, producida por la empresa china CanSino Biologics en Tianjin, fue aprobada para su uso como dosis de refuerzo en China.

Es una de más de 100 vacunas orales o nasales en desarrollo en todo el mundo. En teoría, estas vacunas podrían preparar las células inmunitarias en las delgadas membranas mucosas que recubren las cavidades de la nariz y la boca por donde el SARS-CoV-2 ingresa al cuerpo y detener rápidamente el virus antes de que se propague. Los desarrolladores de vacunas esperan que estas vacunas 'mucosas' prevengan incluso los casos leves de enfermedad y bloqueen la transmisión a otras personas, logrando lo que se conoce como inmunidad esterilizante. Algunas vacunas mucosas ya están aprobadas para otras enfermedades, incluida una vacuna en aerosol contra la influenza (gripe).

La evidencia en animales respalda la idea de que se puede inducir inmunidad esterilizante contra COVID-19, aunque los datos de humanos son escasos. Nature explica por qué las vacunas mucosas podrían ayudar a anular el SARS-CoV-2 y qué significan los últimos hallazgos.

¿Por qué las vacunas mucosas podrían ser mejores que las inyecciones convencionales?

Las vacunas COVID-19 actualmente en uso hacen un buen trabajo al reducir la gravedad de la enfermedad y prevenir la hospitalización, pero no bloquean tan bien la enfermedad leve o la transmisión.

Una razón es que se inyectan en el músculo. Las inyecciones intramusculares provocan una respuesta inmunitaria que incluye células T, que destruyen las células infectadas, y células B, que producen anticuerpos que "neutralizan" a los patógenos, uniéndose a ellos para evitar que ingresen a las células sanas. Estas células y anticuerpos circulan a través del torrente sanguíneo. Pero no están presentes en niveles lo suficientemente altos en la nariz y los pulmones para proporcionar una protección rápida. En el tiempo que tardan en viajar allí desde el torrente sanguíneo, el virus se propaga y la persona infectada se enferma.

Las vacunas mucosas pueden provocar una respuesta inmunitaria en todo el cuerpo, pero también pueden activar células inmunitarias en el tejido mucoso de la nariz y las vías respiratorias. Estas células localizadas actúan como centinelas en el sitio de la infección y pueden actuar mucho más rápido.

Las células inmunitarias mucosas localizadas, conocidas como células T y B de memoria residentes en tejidos, tienen funciones ligeramente diferentes de las células T y B circulantes. Por ejemplo, las células B de memoria residentes en los tejidos producen anticuerpos llamados inmunoglobulina A secretora (IgA), que se entrelazan con las capas del tracto respiratorio, donde podrían detener rápidamente a los patógenos. Sin embargo, no está claro qué tan bien protegerá la IgA secretora contra el SARS-CoV-2.

Los investigadores están probando vacunas mucosas como primeras dosis para personas no vacunadas y como refuerzos para quienes ya recibieron vacunas contra el COVID-19. 

Algunas vacunas mucosas son idénticas a las vacunas inyectadas, pero se inyectan como líquido o gotitas por la nariz. Otros tienen una composición diferente, o se preparan de manera diferente. Por ejemplo, la vacuna mucosa desarrollada por CanSino es la misma que la inyectada, pero se envasa en aerosoles y se inhala por la boca con un nebulizador a una quinta parte de la dosis de la versión inyectada. Algunas vacunas mucosas en desarrollo se tragan en forma de píldoras.

Una vacuna intranasal de la firma Codagenix, en Farmingdale, Nueva York, se administra en gotas por la nariz. Está en ensayos clínicos. Fuente: Instituto del Suero de la India

¿Qué tan buenas son las vacunas mucosas contra otras enfermedades?

Al menos nueve vacunas mucosas están aprobadas para su uso en personas, contra patógenos que incluyen poliovirus, influenza y cólera. Ocho de estas vacunas se toman por vía oral y una, contra la gripe, se administra por vía intranasal.

La vacuna oral contra la poliomielitis, que induce inmunidad en el intestino, tiene un gran éxito y se acerca a lograr una inmunidad esterilizante. Sin embargo, en casos raros, esta vacuna viva atenuada mutará y causará enfermedades. Para otras enfermedades, las vacunas mucosas no han tenido tanto éxito, a veces porque la vacuna no genera una respuesta inmune lo suficientemente fuerte y, a veces, porque desencadena efectos secundarios. La empresa suiza de vacunas Berna Biotech en Berna retiró su vacuna intranasal contra la gripe del mercado en 2001, por ejemplo, después de descubrir que aumentaba el riesgo de parálisis facial temporal.

Un producto llamado FluMist, una vacuna intranasal viva atenuada contra la influenza que está aprobada en los Estados Unidos y Europa, supera a la versión intramuscular en niños pequeños 1 . A los adultos también les puede resultar más conveniente rociar una vacuna por la nariz, en lugar de inyectarla. Pero FluMist no ha funcionado tan bien en adultos. Eso se debe a que muchos han tenido años para desarrollar cierta inmunidad a los virus de la gripe. Incluso si esta inmunidad no es lo suficientemente fuerte como para prevenir la enfermedad, las respuestas inmunitarias de las mucosas de los adultos aún podrían bloquear la vacuna atenuada para que no infecte las células nasales, o eliminarla antes de que tenga la oportunidad de hacer su trabajo.

"Es un acto de equilibrio entre asegurarse de que la vacuna no cause enfermedad y, sin embargo, se replique lo suficiente como para provocar inmunidad en las mucosas en personas que han tenido alguna experiencia con el virus", dice Kanta Subbarao, directora de la Organización Mundial de la Salud (OMS) Colaborando Centro de Referencia e Investigación sobre Influenza en Melbourne, Australia. Los investigadores aún no saben si este problema también podría afectar a las vacunas intranasales contra la COVID-19.

¿Dónde y cuándo podrían estar disponibles las vacunas COVID-19 mucosas?

Según Airfinity, una compañía de análisis de salud en Londres, se están desarrollando alrededor de 100 vacunas COVID-19 mucosas en todo el mundo. Alrededor de 20 de ellas han llegado a ensayos clínicos en humanos, de los cuales al menos cuatro, en India, Irán y dos en China, han completado o se encuentran en estudios de fase III para probar la seguridad y qué tan bien funcionan en comparación con otras vacunas. 

Irán dio su aprobación de emergencia a la vacuna en octubre de 2021, y se han entregado al menos cinco millones de dosis al Ministerio de Salud, dice Ali Es-haghi, químico analítico del Instituto de Investigación de Vacunas y Sueros Razi en Karaj, que desarrolló la vacuna. Pero el instituto aún no ha publicado datos sobre la eficacia en humanos. (Se dice que Rusia ha aprobado una vacuna mucosal para su mercado, pero no ha publicado datos.

Vacunas mucosas COVID-19

Se están investigando alrededor de 100 vacunas intranasales*, de las cuales aproximadamente 20 han llegado a ensayos en humanos. Éstos son algunos de ellos.

Desarrollador (ubicación)

tipo de vacuna

Método de entrega

Estado

Bharat Biotech (Hyderabad, India)

vector viral; no replicante

Intranasal (gotas)

La compañía dice que se completaron dos estudios de fase III, sin publicar. Datos enviados a los reguladores en India.

Productos biológicos CanSino (Tianjin, China)

vector viral; no replicante (versión en aerosol de la vacuna intramuscular aprobada)

Inhalado por la nariz y la boca

Aprobado por los reguladores chinos.

Farmacia biológica de Beijing Wantai (Beijing)

Vida atenuada

Intranasal (aerosol)

Estudio fase III en marcha en 40.000 personas.

Instituto de Investigación de Vacunas y Sueros Razi (Karaj, Irán)

subunidad de proteína

Intranasal (aerosol)

Recibió autorización de emergencia en Irán en octubre de 2021; en ensayo de fase III (estado desconocido).

Codagenix (Farmingdale, Nueva York) y Serum Institute of India (Pune)

Vida atenuada

Intranasal (gotas)

Estudio de eficacia de fase II/III en 20.000 personas en curso en lugares no revelados en África; parte de las vacunas de prueba solidarias de la Organización Mundial de la Salud.

Icahn School of Medicine at Mount Sinai (Nueva York) y Laboratorio Avi-Mex (Ciudad de México, México)

vector viral; no replicante

Intranasal (gotas o spray)

Estudio de fase II en curso en 396 personas en la Ciudad de México.

AstraZeneca (Cambridge, Reino Unido) y Universidad de Oxford (Oxford, Reino Unido)

vector viral; no replicante (adenovirus)

Intranasal (aerosol)

Estudio de fase I completado (tanto como primera dosis como de refuerzo).

Vacunas de Meissa (Redwood City, California)

recombinante vivo

Intranasal (gotas o spray)

Estudio de fase I en curso (tanto como primera dosis como de refuerzo).

CyanVac (Atenas, Georgia)

vector viral; en vivo, replicando

Intranasal (aerosol)

Estudio de fase I en curso.

Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (La Habana, Cuba)

subunidad de proteína

Intranasal (aerosol)

Estudio fase II en hasta 5.000 participantes en Cuba.

Los datos de ensayos humanos a gran escala sobre vacunas mucosas en los Estados Unidos y Europa tardarán uno o dos años más. 

Mientras tanto, los países deben confiar en refuerzos intramusculares para mantener la inmunidad. Algunas autoridades de salud pública están actualizando los refuerzos contra variantes de coronavirus como Omicron, aunque los primeros datos sugieren que estos funcionan solo un poco mejor que una dosis adicional de vacunas más antiguas. 

Pero depender únicamente de los refuerzos para suprimir las variantes "puede no ser el enfoque óptimo", dice Robert Seder, jefe de inmunología celular del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de EE.UU. (NIAID) en Bethesda, Maryland. “Para aumentar la protección contra la transmisión, es posible que debamos cambiar la administración” de los refuerzos para aumentar las respuestas de las mucosas, dice.

¿Pueden las vacunas mucosas COVID-19 inducir inmunidad esterilizante?

Prevenir la infección y la transmisión es un listón muy alto para cualquier vacuna. Pero los estudios de vacunas mucosas contra el SARS-CoV-2 en animales sugieren que es posible. Por ejemplo, un estudio 2 en ratones realizado por Goldman-Israelow y sus colegas de la Universidad de Yale encontró que un refuerzo intranasal (administrado después de una dosis de vacuna convencional) indujo inmunidad en las mucosas y protegió completamente a los animales de un nivel letal de exposición al coronavirus. mientras que un refuerzo intramuscular no lo hizo.

Y en los macacos rhesus ( Macaca mulatta ) 3 , otra vacuna intranasal, que utilizó un virus similar a la influenza para administrar el ARN del SARS-CoV-2 a las células, protegió completamente a los animales de la infección por SARS-CoV-2. La replicación del virus fue indetectable en las vías respiratorias y los tejidos pulmonares de los monos, pero habrá que esperar a ver cómo esto se traduce en estudios clínicos.

¿Cómo miden los investigadores la eficacia de las vacunas mucosas en las personas?

Hay una manera rápida de predecir si una vacuna intramuscular contra el COVID-19 será efectiva: medir los niveles de anticuerpos neutralizantes que circulan en la sangre. Los niveles más altos generalmente significan una mejor protección, algo que los investigadores han establecido después de décadas de experiencia con vacunas intramusculares contra otros patógenos.

Pero para las vacunas mucosas que tienen como objetivo inducir la inmunidad esterilizante, no existe una correlación clara. Muchos desarrolladores están midiendo las respuestas inmunitarias en el tracto respiratorio, incluida la IgA secretora, otros anticuerpos y células T de memoria residentes en tejidos. Estos probablemente contribuyan a la protección, pero no está claro qué niveles son necesarios para prevenir la infección y la transmisión. Los estudios de las respuestas inmunitarias en la nariz y los pulmones de las personas que han experimentado una infección natural pueden resultar informativos.

Hasta que se establezca esta investigación básica, los desarrolladores de vacunas mucosas deben determinar la eficacia de otras maneras. La empresa Bharat Biotech en Hyderabad, India, por ejemplo, midió anticuerpos neutralizantes sistémicos en suero sanguíneo en su ensayo de una vacuna intranasal COVID-19. Si estos igualan o superan los niveles de anticuerpos de las vacunas intramusculares en el mercado, el ensayo logrará su criterio principal de valoración y se considerará un éxito. Pero no determinará la capacidad de la vacuna para prevenir la infección o la transmisión. El mes pasado, la firma dijo que había enviado datos de pruebas de última etapa, aún no publicados, al regulador del país, con la esperanza de obtener la aprobación para comenzar a proporcionar la vacuna a las clínicas.

CanSino rastreó la eficacia utilizando una estrategia similar: midiendo los niveles de anticuerpos neutralizantes en el suero sanguíneo y comparándolos con los de las vacunas existentes. Un estudio de fase II de la vacuna mucosa en aerosol de la compañía informó 4 en enero que, cuando se administró como refuerzo, la vacuna elevó los niveles de anticuerpos séricos significativamente más que el refuerzo de la vacuna intramuscular de CanSino. En julio, la empresa señaló en otro informe que los niveles de anticuerpos disminuyeron con el tiempo, pero aún eran más altos que los obtenidos por vía intramuscular 5 . La compañía también está midiendo las células T y los anticuerpos en la saliva, pero se desconocen los niveles de respuesta necesarios para proporcionar inmunidad esterilizante.

La firma china Beijing Wantai Biological Pharmacy también tiene una vacuna mucosa en ensayos de fase III, pero la compañía no respondió a la solicitud de comentarios de Nature .

Otra opción es realizar estudios de eficacia comparando una vacuna mucosa contra un grupo placebo. Codagenix en Farmingdale, Nueva York, y el Serum Institute of India en Pune están adoptando este enfoque en un estudio de fase II/III de una vacuna intranasal en 20,000 personas no vacunadas, aproximadamente la mitad de las cuales recibirán un placebo en la nariz. La eficacia se determinará comparando el número de casos confirmados en cada grupo y midiendo la tasa de protección de la vacuna, dice Robert Coleman, director ejecutivo de Codagenix.

Los grupos de placebo son cada vez más difíciles de reunir a medida que disminuye la cantidad de personas que no han sido infectadas con SARS-CoV-2 o vacunadas. Dichos ensayos también son difíciles de justificar éticamente cuando las vacunas efectivas están fácilmente disponibles. Sin embargo, hay países que tienen bajas tasas de vacunación y acceso limitado a las vacunas, donde dicho ensayo se puede realizar de manera ética. 

El estudio de fase II/III de Codagenix es parte de las vacunas de prueba solidarias de la OMS, que reúne varios ensayos para compartir un grupo de placebo. Un portavoz de Codagenix dice que, para empezar, se están realizando ensayos en países de África, pero no reveló detalles. No se espera que arrojen resultados hasta 2023. (Codagenix también está trabajando en una prueba de su vacuna intranasal como refuerzo, actualmente en fase I).

"Es completamente posible determinar la eficacia", dice Sandy Douglas, investigador principal de una vacuna intranasal contra el SARS-CoV-2 que está desarrollando la Universidad de Oxford, Reino Unido. Es un poco más complicado que probar las vacunas intramusculares de primera generación en una población sin infección previa”, dice.

Fuentes relacionadas:

  1. Belshe, RB et al. N. ingl. J.Med. 356 , 685–696 (2007).

  2. Mao, T. et al. Preimpresión en bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.01.24.477597 (2022).

  3. Le Nouën, C. et al. Preimpresión en bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.05.21.492923 (2022).

  4. Li, J.-X. et al. Preimpresión en SSRN https://doi.org/10.2139/ssrn.4000565 (2022).

  5. Jin, L. et al. Preimpresión en medRxiv https://doi.org/10.1101/2022.07.26.22278072 (2022).

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