salud, cáncer, glucosa, quimioterapia
 |
| Las células cancerosas engullen azúcar para alimentar su crecimiento, pero la glucosa en el microambiente tumoral se agota a medida que el cáncer se propaga. (Fototeca Híbrida de Animación Médica/Ciencia) |
Un nuevo estudio muestra cómo las células cancerosas sobreviven en un entorno que se vuelve hostil por la escasez persistente de la energía de la glucosa necesaria para impulsar el crecimiento del tumor.
06 diciembre 2024.- Un nuevo estudio muestra que los experimentos de laboratorio con células cancerosas revelan dos formas en que los tumores evaden los medicamentos diseñados para matarlos de hambre y matarlos. Si bien la quimioterapia trata con éxito los tumores y prolonga la vida de los pacientes, se sabe que no funciona en todos los casos durante mucho tiempo, ya que las células cancerosas reconfiguran el mecanismo por el cual transforman el combustible en energía (metabolismo) para evitar los efectos de los tratamientos. Muchos de estos medicamentos son los llamados antimetabólicos, que alteran los procesos celulares necesarios para el crecimiento y la supervivencia del tumor.
Dirigido por investigadores de NYU Langone Health y su Centro Oncológico Perlmutter, el nuevo estudio muestra cómo las células cancerosas sobreviven en un entorno hostil debido a la escasez persistente de la energía de la glucosa (el término químico para el azúcar en sangre) necesaria para impulsar el crecimiento del tumor. Esta mejor comprensión de cómo las células cancerosas evaden los intentos de los medicamentos de matarlas en un entorno con bajo nivel de glucosa, dicen los investigadores, podría conducir al diseño de terapias combinadas mejores o más efectivas.
Tres de estos fármacos utilizados en el estudio (raltitrexed, N-(fosfonacetil)-l-aspartato (PALA) y brequinar) actúan para impedir que las células cancerosas produzcan pirimidinas, moléculas que son un componente esencial de los códigos de letras genéticas, o nucleótidos, que forman el ARN y el ADN. Las células cancerosas deben tener acceso a los suministros de pirimidina para producir más células cancerosas y para producir nucleótidos de uridina, una fuente primaria de combustible para las células cancerosas a medida que se reproducen, crecen y mueren rápidamente. Alterar las vías de síntesis de pirimidina, que son rápidas pero frágiles, como se pretende con algunas quimioterapias, puede matar rápidamente de hambre a las células cancerosas y provocar su muerte espontánea (apoptosis).
¿Qué puede hacer que las quimioterapias sean menos efectivas?
Los resultados del estudio mostraron que el ambiente con bajo contenido de glucosa en el que habitan las células cancerosas, o microambiente tumoral, detiene el consumo de las reservas existentes de nucleótidos de uridina por parte de las células cancerosas, lo que hace que las quimioterapias sean menos efectivas.
Normalmente, los nucleótidos de uridina se producirían y consumirían para ayudar a crear los códigos de letras genéticas y el metabolismo de las células de combustible. Pero cuando la construcción de ADN y ARN se bloquea con estas quimioterapias, también se bloquea el consumo de los depósitos de nucleótidos de uridina, descubrieron los investigadores, ya que se necesita glucosa para cambiar una forma de uridina, UTP, en otra forma utilizable, UDP-glucosa. La ironía, dicen los investigadores, es que un microambiente tumoral con bajo contenido de glucosa está a su vez ralentizando el consumo celular de nucleótidos de uridina y presumiblemente ralentizando las tasas de muerte celular. Los investigadores dicen que las células cancerosas necesitan quedarse sin bloques de construcción de pirimidina, incluidos los nucleótidos de uridina, antes de que las células se autodestruyan.
En otros experimentos, los microambientes tumorales con niveles bajos de glucosa tampoco pudieron activar dos proteínas, BAX y BAK, que se encuentran en la superficie de las mitocondrias, el generador de combustible de la célula. La activación de estas proteínas desencadenantes desintegra las mitocondrias y activa instantáneamente una serie de enzimas caspasas que ayudan a iniciar la apoptosis (muerte celular).
"Nuestro estudio muestra cómo las células cancerosas logran compensar el impacto de los microambientes tumorales con bajo contenido de glucosa, y cómo estos cambios en el metabolismo de las células cancerosas minimizan la efectividad de la quimioterapia", dijo el investigador principal del estudio, Minwoo Nam, PhD, investigador postdoctoral en el Departamento de Patología de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York y el Centro Oncológico Perlmutter.
"Nuestros resultados explican lo que hasta ahora no estaba claro sobre cómo el metabolismo alterado del microambiente tumoral afecta a la quimioterapia: el bajo nivel de glucosa ralentiza el consumo y el agotamiento de los nucleótidos de uridina necesarios para impulsar el crecimiento de las células cancerosas y dificulta la apoptosis resultante, o muerte, de las células cancerosas", dijo el investigador principal del estudio, el Dr. Richard Possemato. Possemato es profesor asociado en el Departamento de Patología de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York y también miembro del Centro Oncológico Perlmutter.
Possemato, quien también es codirector del Programa de Biología de Células Cancerosas en Perlmutter, dice que los resultados del estudio de su equipo podrían algún día usarse para desarrollar quimioterapias o terapias combinadas que cambiarían o engañarían a las células cancerosas para que respondan de la misma manera en un microambiente con bajo nivel de glucosa como lo harían en un microambiente con glucosa estable.
También dice que se podrían desarrollar pruebas de diagnóstico para medir cómo las células cancerosas de un paciente probablemente responderían a microambientes con bajo contenido de glucosa y para predecir qué tan bien podría responder un paciente a una quimioterapia particular.
Possemato afirma que su equipo tiene planes de investigar cómo el bloqueo de otras vías de las células cancerosas podría desencadenar la apoptosis en respuesta a estas quimioterapias. Algunos fármacos experimentales, como los inhibidores de Chk-1 y ATR, ya existen que podrían lograr esto, señala, pero es necesario investigar más porque los inhibidores de Chk-1 y ATR no son bien tolerados por los pacientes.
Para el estudio, los investigadores realizaron un análisis de 3.000 genes de células cancerosas que se sabe que intervienen en el metabolismo celular para determinar, mediante supresión, cuáles eran necesarios para la supervivencia de las células cancerosas después de la quimioterapia. La mayoría de los genes que encontraron que eran esenciales para la supervivencia celular en entornos tumorales con niveles bajos de glucosa también estaban involucrados en la síntesis de pirimidina, una vía biológica precisa a la que se dirigen muchas quimioterapias. Esto centró sus experimentos en cómo diferentes clones de células cancerosas cultivadas en laboratorio respondían a niveles bajos de glucosa después de la quimioterapia y qué otros procesos químicos se veían afectados por niveles bajos de azúcar.
Fuente: Nature Metabolism
COMENTARIOS